[發明專利]一種阿法替尼中間體雜質及其制備方法、用途

在審

• 申請號: 202310011328.2
• 申請日: 2023-01-05
• 公開（公告）號: CN116041339A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 劉云濤;劉磊;王劍波;陳鴻;鐘甜甜;嚴智
• 申請（專利權）人: 北京民康百草醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;G01N1/28
• 代理公司: 北京天悅專利代理事務所(普通合伙) 11311
• 代理人: 田明;任曉航

本發明公開了一種阿法替尼中間體雜質及其制備方法、用途，本發明的阿法替尼中間體雜質為氧化偶氮二聚物，所述氧化偶氮二聚物是在阿法替尼中間體制備過程中在有氧條件下存在發生聚合生成，為4?[(3?氯?4?氟苯基)氨基]?6?胺基?7?((S)?四氫呋喃?3?基氧基)?喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其殘留在阿法替尼中的可能性較大，最終影響阿法替尼的產品質量；本發明的方法可快速簡單的制備所述氧化偶氮二聚物，為阿法替尼制備中形成的雜質提供對照品，不需要采用分解阿法替尼自身來得到雜質對照品，可有效降低阿法替尼的質量研究成本及難度。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種阿法替尼中間體雜質及其制備方法、用途。

背景技術

阿法替尼化學名稱為(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺，是德國勃林格殷格翰公司開發的一種多靶點小分子藥物。為表皮生長因子受體(EGFR)和人表皮生長因子受體-2(HER2)酪氨酸激酶的強效不可逆雙重抑制劑。其適應癥主要為表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療；含鉑化療期間或化療后疾病進展的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。

ZL00809201.X、ZL01820866.5、ZL200480030555.5和WO2007085638A1等相關專利公開了阿法替尼的制備方法，其中有以7-氯-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮為起始物料，通過氯代、取代活化、縮合制備中間體4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉，再還原、酰胺化、烯烴化制備得到阿法替尼。

阿法替尼的雜質報道相對較多，專利EP3156047A1報道阿法替尼穩定性過程中會4位的取代基發生降解生成環化羥基雜質，同時報道該雜質制備方法的專利有ZL201910535910.2、ZL201910877953.9、ZL201910972228.X，專利ZL201810678609.2報道了阿法替尼4位的取代基中的二甲氨基水解生成羥基化雜質及其制備方法；專利ZL201910535909.X報道了阿法替尼二甲胺上氮氧化雜質的制備；文獻Chem?Rep,2019,1(1):3～12報道了阿法替尼制備過程副產物和降解雜質及其制備；文獻Journal?ofPharmaceutical?and?Biomedical?Analysis,2019,166:139～146系統報道了阿法替尼光照、氧化、酸堿降解雜質及其可能的降解機理。

上述專利及文獻均未提到阿法替尼中間體制備過程中相關生成雜質，在制備工藝研究過程中發現4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉在還原反應生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的過程中，在有氧條件下存在發生聚合生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化二聚雜質的可能性，該氧化二聚雜質殘留到阿法替尼中的可能性較大。

該雜質中的氧化二聚結構為具有遺傳毒性致癌性的警示結構。質量研究是藥物研發的重要內容，而雜質結構的發現和制備嚴重制約質量研究。因此，有必要開發一種操作簡單高效的氧化二聚雜質的制備方法。

發明內容

針對現有技術所存在的上述技術問題，本發明的目的在于提供一種操作相對簡單且獲得純度較高的阿法替尼中間體的氧化二聚雜質，及其制備方法和用途。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：一種阿法替尼中間體雜質，所述中間體雜質為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-胺基-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的氧化偶氮二聚物，其結構式如式1所示：

本發明還提供了一種阿法替尼中間體雜質的制備方法，如下所示：