[發明專利]靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽及其在癌痛治療中的應用

在審

• 申請號: 202310002396.2
• 申請日: 2023-01-03
• 公開（公告）號: CN115920057A
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 方志友;凡小慶;陳學冉;孫素玲;龔美婷;張思鈺;余匯涵
• 申請（專利權）人: 中國科學院合肥物質科學研究院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;C07K19/00;C12N15/62;A61K38/10;A61K47/64;A61K31/485;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 合肥天明專利事務所(普通合伙) 34115
• 代理人: 張夢媚

本發明公開了一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽及其在癌痛治療中的應用，具體的說，為APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕櫚酰化修飾位點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用。本發明發現APLNR棕櫚酰化修飾是神經病理性癌痛發生的重要響應因子之一，并通過以APLNR蛋白為靶點，開發了一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽，將其與嗎啡聯合治療癌痛，能夠有效降低癌性疼痛，緩解嗎啡耐受的發生，為臨床治療癌痛和緩解嗎啡耐受提供新的策略。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕櫚化修飾位點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用，進一步涉及一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽以及該多肽在制備治療癌痛藥物中的應用。

背景技術

癌癥是威脅人類生存的首要疾病之一，隨著診斷技術和治療水平的不斷提高，腫瘤患者生存時間得以延長，但是腫瘤引起的疼痛使患者身心都遭受巨大的痛苦。據統計大約有40％的癌痛患者表現為神經病理性癌痛。神經病理性癌痛的管理較為困難，臨床上常使用阿片類藥物聯合其他輔助鎮痛藥治療，但長期使用以嗎啡為代表的阿片類鎮痛藥物易出現藥物耐受，其鎮痛效果明顯較弱，故目前仍有接近一半的患者疼痛難以控制，因此迫切需要發現能夠緩解嗎啡耐藥的新靶點，為癌痛的臨床治療提供新的策略。

棕櫚酰化是一種重要的蛋白翻譯后修飾，通常由含有DHHC結構域的蛋白質組成的DHHC蛋白家族介導，棕櫚酰化修飾通過形成硫酯鍵鏈接在蛋白的半胱氨酸殘基上，是蛋白質定位、細胞內轉運和穩定性的一種非常重要的調控方式。近年來研究顯示棕櫚酰化修飾在腫瘤細胞增殖、遷移中起重要作用，且與神經元發育、神經膠質細胞分化成熟等密切相關。在神經病理性癌痛發生中，神經系統中膠質細胞將會被激活，而活化的神經膠質細胞通過合成釋放促炎細胞因子，進一步加重癌痛，導致持續性疼痛的發生。研究發現，棕櫚酰化修飾通過STAT3、GFAP等關鍵蛋白，參與小膠質細胞和星型膠質細胞的活化與增殖過程，發揮著重要的調控作用。這些研究均提示棕櫚酰化修飾在神經病理性癌痛發生發展中可能起關鍵作用。

本發明致力于闡明一種APLNR蛋白以及APLNR蛋白棕櫚化修飾位點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用，并闡明了一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽以及其與嗎啡聯用在制備治療癌痛藥物中的應用。

發明內容

有鑒于此，本發明有必要提供一種APLNR蛋白以及APLNR蛋白的棕櫚酰化修飾位點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用。本發明發現APLNR棕櫚酰化修飾是神經病理性癌痛發生的重要響應因子之一，通過以APLNR蛋白為靶點，開發一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽與嗎啡聯合治療癌痛，能夠有效降低自發性疼痛，緩解嗎啡耐受的發生，為臨床治療癌痛和緩解嗎啡耐受提供新的策略。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

本發明首先提供了APLNR蛋白作為新靶點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用。

本發明進一步提供了APLNR蛋白棕櫚酰化修飾位點在治療癌痛中緩解嗎啡耐藥性的應用。

本發明進一步提供了一種靶向APLNR蛋白棕櫚酰化修飾的多肽，所述多肽是APLNR蛋白棕櫚酰化抑制多肽和細胞穿膜肽的融合多肽；

優選地，所述APLNR蛋白棕櫚酰化抑制多肽為以下多肽中的一種或幾種：

(A)具有SEQ?ID?No.2所示的氨基酸序列的多肽；

(B)與如SEQ?ID?No.2所示的氨基酸序列具有80％以上同源性的多肽；

(C)如SEQ?ID?No.2所示的氨基酸序列經過一個或多個氨基酸的添加、取代或缺失所形成的，且與(A)中所述多肽具有相同或基本相同功能的衍生多肽；

優選地，所述細胞穿膜肽為穿膜肽R9。