[發明專利]一種多酚類金屬配位化合物制備方法與應用

在審

• 申請號: 202211739581.1
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN116410209A
• 公開（公告）日: 2023-07-11
• 發明（設計）人: 盧帥軍;周玉平;張步榮;王衛華
• 申請（專利權）人: 寧波大學醫學院附屬醫院
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;A61K31/555;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 寧波甬致專利代理有限公司 33228
• 代理人: 胡天人

本發明公開了一種多酚類金屬配位化合物的制備方法與應用，屬于生物醫藥領域，制備方法包括以下步驟：鞣花酸?銅有機框架材料制備、鞣花酸?銅?阿霉素配合物制備、鞣花酸?銅?阿霉素?硫酸軟骨素配合物制備。本發明通過鞣花酸與銅離子、阿霉素、硫酸軟骨素配合最終制得鞣花酸?銅?阿霉素?硫酸軟骨素配合物，其中鞣花酸?銅?阿霉素配合物制備和鞣花酸?銅?阿霉素?硫酸軟骨素配合物對腫瘤細胞具有良好的殺傷效果，同時逆轉腫瘤細胞的耐藥機制，解決了阿霉素導致部分腫瘤產生耐藥性的問題。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體而言，涉及多酚類金屬配位化合物的制備方法與應用。

背景技術

2020年，乳腺癌以226萬新發病例超越肺癌，成為發病率最高的惡性腫瘤，占所有新增癌癥患者的11.7％。手術切除和放化療是目前乳腺癌治療的主要手段，但由于乳腺癌患者在長時間用藥后，往往出現耐藥的現象，限制了目前乳腺癌治療的效果。腫瘤細胞的異質性是產生耐藥的重要原因之一，因此基于單一機制的治療策略往往會誘導耐藥現象的產生。阿霉素(doxorubicin，DOX)作為蒽環類的代表性藥物之一，因其強效的抗癌作用而成為乳腺癌治療中最常用的化療藥物之一。針對阿霉素遞送的被動靶向遞藥系統DOXIL(鹽酸阿霉素脂質體注射液)在1995年被FDA批準用于治療惡性腫瘤。然而有文獻報道，經DOX治療的乳腺癌細胞可以通過激活包括Notch、Hedgehog在內的細胞干性相關通路以及包括AKT、MAPK等在內的細胞生存通路而產生耐藥。因此，針對腫瘤細胞的耐藥機制開發新的藥物聯用策略和新的藥物劑型對于克服化療耐藥具有重要的潛在臨床應用價值。

金屬有機框架材料(MOFs)是一類由金屬簇或金屬離子和有機配體通過配位作用生成的有機、無機雜化材料，具有較大的孔徑體積、高比表面積和易于調節的骨架結構，可以實現高載藥量。但目前，未見金屬有機框架材料和鞣花酸之間形成配合物誘導腫瘤細胞死亡的相關報道。

發明內容

本發明第一方面針對阿霉素會導致腫瘤細胞產生耐藥性的問題，提供一種多酚類金屬配位化合物的制備方法，其制備步驟包括：

S1：將鞣花酸加入至氫氧化鈉溶液中，攪拌后加入銅離子溶液，攪拌后離心、取上清液凍干，得鞣花酸-銅有機框架材料；

S2：將鞣花酸-銅有機框架材料與阿霉素進行混合，加水溶解，攪拌后離心，收集沉淀，水洗后凍干即得鞣花酸-銅-阿霉素配合物；

S3：將鞣花酸-銅-阿霉素配合物分散于硫酸軟骨素水溶液中，攪拌后離心，收集沉淀，水洗后凍干即得鞣花酸-銅-阿霉素-硫酸軟骨素配合物。

本發明將鞣花酸與銅離子進行配位結合，創新性合成鞣花酸-銅有機框架材料，該物質在中性的生理條件下結構穩定，但是可以在腫瘤細胞內pH值較低的環境下降解。因此，鞣花酸-銅有機框架材料可以被用作有潛力的抗腫瘤藥物載體實現高載藥量和腫瘤部位pH響應性藥物釋放。并通過一鍋法，將鞣花酸-銅有機框架材料與阿霉素合成鞣花酸-銅-阿霉素配合物納米粒。本發明將鞣花酸-銅-阿霉素配合物納米粒進行配合分散，得到鞣花酸-銅-阿霉素-硫酸軟骨素配合物。

優選地，所述步驟S1中氫氧化鈉溶液的濃度為0.1～0.5M。

優選地，所述步驟S1中銅離子溶液為硫酸銅溶液、氯化銅溶液中的一種或多種。

優選地，所述步驟S1中銅離子溶液中的銅離子濃度為10～50mM。

優選地，所述步驟S1中鞣花酸與銅離子的摩爾比為1:(0.5～2)。

銅作為常見的MOFs的組裝材料，在腫瘤細胞中能夠通過干擾線粒體呼吸中三羧酸循環過程，促進腫瘤細胞發生銅死亡，為腫瘤治療提供了新的潛在治療策略。此外，銅離子還可以通過破壞線粒體能量代謝，減少ATP依賴的p-gp藥物外排，逆轉腫瘤耐藥。

優選地，所述步驟S2中鞣花酸-銅有機框架材料與阿霉素的質量比為1:(0.5～2)。