[發(fā)明專利]一種乙烯基雙環(huán)噁唑烷交聯(lián)生物瓣膜及其制備方法和用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211729662.3
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN116036375A
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發(fā)明（設計）人: 李高參;王云兵;余濤;楊立
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61L27/36
• 分類號: A61L27/36;A61L27/00;A61L27/16;A61L27/20;A61L27/50
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 魏靜;全學榮

本發(fā)明提供了一種乙烯基雙環(huán)噁唑烷交聯(lián)生物瓣膜及其制備方法和用途，屬于生物瓣膜材料領域。本發(fā)明將OX?OH的主骨架與功能乙烯基結合在一起，開發(fā)出了一種功能雙環(huán)噁唑烷交聯(lián)劑：乙烯?雙環(huán)惡唑烷(OX?VI)。然后利用OX?VI處理的豬心包膜，進一步改性得到了非戊二醛交聯(lián)的多功能生物瓣膜。該多功能生物瓣膜同時具有優(yōu)異機械性能、生物相容性、抗鈣化、抗凝血、低免疫排斥和促內皮化性能，應用前景廣闊。

技術領域

本發(fā)明屬于生物心臟瓣膜材料領域，具體涉及一種乙烯基雙環(huán)噁唑烷交聯(lián)生物瓣膜及其制備方法和用途。

背景技術

隨著人口增長和老齡化的發(fā)展，越來越多的人患上了心臟病。瓣膜性心臟病作為一種心臟疾病，威脅著全球超過1億患者的生命。但由于心臟瓣膜特殊的生理環(huán)境，目前尚無治療心臟瓣膜病的特異性藥物。用人工心臟瓣膜代替心臟瓣膜是目前治療重癥心臟瓣膜病的最佳方法。臨床應用的人工心臟瓣膜有機械瓣膜和生物心臟瓣膜(BHV)兩種。近年來，隨著微創(chuàng)介入技術的發(fā)展，創(chuàng)傷小、恢復快的經(jīng)導管心臟瓣膜置換術(transcatheterheart?valve?replacement，THVR)已成為心臟瓣膜治療的主要解決方案。與機械瓣相比，BHV具有優(yōu)越的血流動力學性能、良好的抗凝血性能和令人滿意的可壓縮性，已成為THVR的首選，近年來臨床應用對BHV的需求越來越大。

商用人工BHV通常是經(jīng)戊二醛(Glut)交聯(lián)的豬心包(PP)或牛心包(BP)制成，以增強生物材料的力學性能，防止生物材料植入后降解。然而，這種BHV的致命缺點是壽命短，THVR后的BHV只能使用10-15年。因此，必須延長BHV的服務壽命，為更廣泛的患者群體服務。研究發(fā)現(xiàn)，鈣化是經(jīng)戊二醛處理的BHV急需解決的首要問題。鈣化可使BHV硬化，限制其運動，最終導致BHV不能正常發(fā)揮功能，降低其使用壽命。同時，血栓是經(jīng)戊二醛處理的BHV在臨床應用中使用壽命短的另一個原因。此外，經(jīng)戊二醛處理的BHV表面殘留醛基的高毒性也會限制內皮細胞的粘附和增殖，隨著瓣膜表面內皮層的缺失，會進一步加劇鈣化和血栓的形成。

在過去的幾十年里，研究人員嘗試了許多方法來解決經(jīng)戊二醛處理的人工心臟瓣膜存在的問題。一些非戊二醛化合物，如環(huán)氧化合物、吉尼平和碳二亞胺，被用來探究作為BHV交聯(lián)劑的可能性。然而，大多數(shù)非戊二醛化合物無法解決BHV機械性能和鈣化的基本問題，目前還未見非戊二醛交聯(lián)的BHV在臨床上得到進一步應用。

文獻(T.Yu?et?al；Nonglutaraldehyde?treated?porcine?pericardium?withgood?biocompatibility，reduced?calcification?and?improved?Anti-coagulation?forbioprosthetic?heart?valve?applications；Chemical?Engineering?Journal?414(2021)128900)報道了一種非戊二醛心臟瓣膜交聯(lián)劑：羥甲基雙環(huán)噁唑烷(OX-OH)，并以OX-OH和豬心包為原料制備得到了一種經(jīng)OX-OH交聯(lián)的BHV(OX-OH-PP)。與經(jīng)戊二醛交聯(lián)的BHV相比，OX-OH-PP不僅能保持相似的力學性能，而且表現(xiàn)出更好的抗鈣化性能和生物相容性。但是，為了滿足臨床需求，OX-OH-PP的抗炎和抗凝性能仍有待進一步優(yōu)化，以減少植入早期的炎癥反應，并擴大其在肺瓣膜、靜脈瓣膜等抗凝要求較高的人工生物瓣膜中的應用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種乙烯基雙環(huán)噁唑烷交聯(lián)生物瓣膜及其制備方法和用途。

本發(fā)明提供了一種生物瓣膜材料，它是以心包膜和OX-VI為原料制備得到的，其中OX-VI的結構如下所示：

進一步地，所述心包膜是脫細胞處理后的心包膜，優(yōu)選為脫細胞處理后的豬心包膜。

本發(fā)明還提供了一種制備上述生物瓣膜材料的方法，它包括以下步驟：將心包膜浸入OX-VI溶液中，于15-35℃下反應6-8天，得到生物瓣膜材料；所述OX-VI溶液的濃度為9wt％-11wt％。