[發明專利]一種無定型瑪巴洛沙韋組合物及其制備方法和藥物制劑

在審

• 申請號: 202211724251.5
• 申請日: 2022-12-30
• 公開（公告）號: CN115944639A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 韓軍;王利利;王正平;丁壯;魏其鵬
• 申請（專利權）人: 聊城大學;聊城高新生物技術有限公司
• 主分類號: A61K31/5383
• 分類號: A61K31/5383;A61K47/32;A61K47/38;A61P31/16
• 代理公司: 北京睿智保誠專利代理事務所(普通合伙) 11732
• 代理人: 王浩然

本發明提供了一種無定型瑪巴洛沙韋組合物及其制備方法和藥物制劑，屬于藥物技術領域。本發明的無定型瑪巴洛沙韋組合物包含瑪巴洛沙韋和載體，其中載體包含聚維酮類聚合物和/或纖維素類聚合物，瑪巴洛沙韋的質量百分比為0.01～70％。本發明制備無定型瑪巴洛沙韋組合物可以選擇溶劑蒸發法、噴霧干燥法或熔融擠出法制備得到。本發明所提供的無定型瑪巴洛沙韋組合物在pH為6.8的介質和水中溶出率大大提高，遠遠高于原料藥瑪巴洛沙韋的溶出率，其中在pH為6.8的介質中90min可溶出80.7％，在水中90min可溶出31.3％。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，尤其涉及一種無定型瑪巴洛沙韋組合物及其制備方法和藥物制劑。

背景技術

瑪巴洛沙韋(Baloxavir?marboxil，BAL)，瑪巴洛沙韋是一種抗流感病毒藥物，由日本ShionogiCo.Ltd發現，并由其與羅氏(Roche)共同開發的一種針對A型或B型流感病毒的帽依賴性內切核酸酶的小分子抑制劑新藥。它能通過小腸/血液/肝臟等中arylacetamide?deacetylase迅速水解成活性成分S-033447。S-033447抑制流感病毒(RNA病毒)感染細胞內內切酶的活性，裂解宿主pre-mRNA的帽狀結構，抑制病毒合成mRNA，進而阻斷病毒的復制。瑪巴洛沙韋是一款創新的Cap依賴型核酸內切酶抑制劑，也是世上少數可以抑制流感病毒增殖的新藥。并且現在有的非臨床研究數據顯示其對奧司他韋耐藥病的禽流感亞型A/H7N9也具有活性(WHO2017)。同時僅需要單次用藥，具有更好的方便性和治療依從性。因為患者基數巨大，Baloxavir具有非常好的市場潛力。Baloxavir與奧司他韋相比，具有更快的抗病毒療效，服藥方案簡單，不良反應更小等優勢。但現有藥代動力學研究大鼠和猴中Baloxavir的生物利用度僅約為10％，主要原因是瑪巴洛沙韋有相對較差的溶解性，因此急需要研發一種能提高活性組分溶解性及生物利用度的瑪巴洛沙韋組合物及其制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種無定型瑪巴洛沙韋組合物及其制備方法和藥物制劑，以解決現有技術中瑪巴洛沙韋溶解性差的技術問題。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種無定型瑪巴洛沙韋組合物，所述無定型瑪巴洛沙韋組合物包含瑪巴洛沙韋和載體；所述載體包含聚維酮類聚合物和/或纖維素類聚合物。

進一步的，所述聚維酮類聚合物包含PVPK30或PVPVA64；所述纖維素類聚合物包含HPMC-AS。

進一步的，所述瑪巴洛沙韋的質量百分比為0.01～70％。

本發明提供了一種無定型瑪巴洛沙韋組合物的制備方法，包括溶劑蒸發法、噴霧干燥法和熔融擠出法中的一種。

進一步的，所述溶劑蒸發法包括如下步驟：首先將瑪巴洛沙韋、載體分散于溶劑中，然后去除溶劑，即可得到無定型瑪巴洛沙韋組合物。

進一步的，所述溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷和丙酮中的一種或幾種。

進一步的，所述瑪巴洛沙韋和溶劑質量體積比為20～70mg:10～50mL。

進一步的，所述去除溶劑的方法包括自然晾干、烘干和減壓干燥中的一種。

本發明還提供了一種瑪巴洛沙韋的藥物制劑，包含無定型瑪巴洛沙韋組合物，所述藥物制劑為顆粒劑、干混懸劑、片劑或膠囊劑。

本發明的有益效果：

(1)本發明將瑪巴洛沙韋與聚維酮類聚合物和/或纖維素類聚合物分散于溶劑中，通過溶劑蒸發法、噴霧干燥法和熔融擠出法中的任意一種方法制得的無定型瑪巴洛沙韋組合物，使得無定型瑪巴洛沙韋組合物的載藥量可高達60％。