[發明專利]雜芳環氮氧化合物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211715412.4
• 申請日: 2022-12-29
• 公開（公告）號: CN116003406A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發明（設計）人: 李功;張培龍;蘭文麗;李祥秋
• 申請（專利權）人: 北京鞍石生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/444;C07D401/12;A61K31/4709;A61K31/517;C07D403/12;C07D498/04;A61K31/5383;A61K31/4985;A61K31/53;C07D487/04;A61K31/506;A61K31/4545
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 侯淑紅

1.式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，立體異構體，互變異構體，氘代物，前藥分子，水合物或溶劑化物

其中，在式I中，

A選自被R¹取代的5-14元雜芳基、被R¹取代的3-14元雜環基、被R¹取代的6-14元芳基和被R¹取代的3-12元環烷基，所述的被R¹取代的5-14元雜芳基、被R¹取代的3-14元雜環基、被R¹取代的6-14元芳基和被R¹取代的3-12元環烷基任選地被一個或者多個R²取代，所述的被R¹取代的5-14元雜芳基和被R¹取代的6-14元芳基包括單環或稠環，所述的被R¹取代的3-14元雜環基和被R¹取代的3-12元環烷基包括單環、螺環或橋環；

L選自O、S、CR^aR^b、NR^b、C(＝O)、SO₂和SO；

Z選自6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-12元環烷基和3-14元雜環基，所述的6-14元芳基、5-14元雜芳基、3-12元環烷基和3-14元雜環基任選地被一個或者多個R³取代；

X不存在或選自NR⁴、O、S、CR⁴R⁵和C(＝O)；

Y不存在或選自(CR^aR^b)_n1-C(＝O)、C(＝S)、C(＝NR⁴)、SO₂、SO、NR⁴、O、S和CR⁴R⁵；

E₁、E₂和E₃各自不存在或各自獨立地選自CR^aR^b、N、C(＝O)、C(＝S)和C(＝NR⁴)；

G選自(CR^aR^b)_n1-6-20元芳基、(CR^aR^b)_n1-5-20元雜芳基、(CR^aR^b)_n1-3-12元環烷基、(CR^aR^b)_n1-3-20元雜環基、(CR^aR^b)_n1-O-(CR^aR^b)_m1-芳基、(CR^aR^b)_n1-OR⁶、(CR^aR^b)_n1-NR⁶R⁷、(CR^aR^b)_n1-NR⁶C(＝O)R⁷、C₁-₆烷基、C_2-6烯基和C₂-₆炔基，其中所述的(CR^aR^b)_n1-6-20元芳基、(CR^aR^b)_n1-5-20元雜芳基、(CR^aR^b)_n1-3-12元環烷基、(CR^aR^b)_n1-3-20元雜環基、(CR^aR^b)_n1-O-(CR^aR^b)_m1-芳基、C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任選地被一個或多個獨立地選自如下的基團取代：鹵素原子、硝基、氧代(＝O)、SＯ₂R^f、CN、OR^e、SR^e、NR^eR^f、-NR^eC(＝O)R^f、(CR^aR^b)_n1-C(＝O)R^e、-C(＝O)NR^eR^f、-C(＝O)OR^e、C_1-12烷基、鹵代C_1-12烷基、C_1-6烷氧基-C_1-12烷基、鹵代C_1-6烷氧基-C_1-12烷基、R^aR^bN-C_1-6烷基、C_2-8烯基、鹵代C_2-8烯基、C_2-8炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基或5-20元雜芳基；

R¹選自被一個或多個羥基取代的R⁸；

R²、R³和R⁸各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、-SO-R^a、-NR^bR^c、-OR^b、-SR^b、R^aSO-C_1-6烷基、R^bR^cN-C_1-6烷基、R^bR^cNC(＝Y¹)-C_1-6烷基、R^aSO-C_1-6烷氧基、R^bR^cN-C_1-6烷氧基、R^bR^cNC(＝Y¹)-C_1-6烷氧基、-C(＝Y¹)R^a、-C(＝Y¹)OR^b、-_C(＝Y¹)NR^bR^c、-C(＝Y¹)NR^c(CR^aR^b)_n1NR^bR^c、-OC(＝Y¹)R^a、-OC(＝Y¹)NR^bR^c、-OC(＝Y¹)OR^b、-NR^bC(＝Y¹)NR^bR^c、-NR^bC(＝Y¹)OR^c、-NR^bC(＝Y¹)R^a、-OR^bC(＝Y¹)OR^c、-SO₂-NR^bR^c、-SO₂R^a、-NR^bSO₂R^a、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基-R^a、C_1-6烷氧基-R^b、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、3-12元環烷基-C_1-6烷基、3-12元環烯基-C_1-6烷基、3-12元雜環基-C_1-6烷基、6-14元芳基-C_1-6烷基和5-10元雜芳基-C_1-6烷基，所述的R^aSO-C_1-6烷基、R^bR^cN-C_1-6烷基、R^bR^cNC(＝Y¹)-C_1-6烷基、R^aSO-C_1-6烷氧基、R^bR^cN-C_1-6烷氧基、R^bR^cNC(＝Y¹)-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基-R^a、C_1-6烷氧基-R^b、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基、5-10元雜芳基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、3-12元環烷基-C_1-6烷基、3-12元環烯基-C_1-6烷基、3-12元雜環基-C_1-6烷基、6-14元芳基-C_1-6烷基和5-10元雜芳基-C_1-6烷基任選地被一個或者多個R^m取代，所述的3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、3-12元環烷基-C_1-6烷基、3-12元環烯基-C_1-6烷基和3-12元雜環基-C_1-6烷基包括單環、螺環或橋環，所述的6-14元芳基、5-10元雜芳基、6-14元芳基-C_1-6烷基和5-10元雜芳基-C_1-6烷基包括單環或稠環；

或者R¹和R²與所連接的原子一起形成5-14元環狀基團，且該基團被一個或多個R¹取代；

或者R²和R⁸與所連接的原子一起形成5-14元環狀基團，且該基團被一個或多個R¹取代；

R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地選自氫原子、鹵素原子、OR^e、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C₂-₆炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基和5-20元雜芳基，其中所述的3-12元環烷基和3-20元雜環基包括單環、螺環或橋環，所述的6-20元芳基和5-20元雜芳基包括單環或稠環，所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基和5-20元雜芳基任選地被一個或者多個獨立地選自如下的基團取代：鹵素原子、SO₂R^g、CN、OR^e、NR^eR^f、C(＝O)NR^eR^f、CR^eC(＝O)R^f、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基或5-20元雜芳基；

或者R⁴和R⁵與其連接的碳原子一起形成任選地被一個或多個R^m取代的3-12元單環、螺環或橋環；

或者R⁶和R⁷與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個R^m取代的飽和的、部分不飽和的或者完全不飽和的3-20元雜環，其任選含有一個或者多個選自N，O或者S雜原子；

R^a不存在或選自氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、巰基、羧基、硝基、-NR^bR^c、-C(＝O)R^d、-C(＝O)OR^b、-C(＝O)NR^bR^c、-OC(＝O)NR^bR^c、-NR^bC(＝O)R^d、-NR^bC(＝O)OR^d、-SO-NR^bR^c、-SO₂-NR^bR^c、-SO-R^d、-SO₂R^d、-NR^bSO₂R^d、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基-R’、C_1-6烷氧基-R’、-OR’、-SR’、-C(＝O)-R’、-SO₂R’、-NR^bC(＝O)-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-10元雜芳基，所述的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基-R’、C_1-6烷氧基-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-10元雜芳基任選地被一個或者多個R^m取代，所述的3-12元環烷基、3-12元環烯基和3-12元雜環基包括單環、螺環或橋環，所述的6-14元芳基和5-10元雜芳基包括單環或稠環；

R^b、R^c和R^d各自不存在或者各自獨立地選自氫原子、羥基、巰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-R’、R’-C_1-6烷基、C₁-₆烷氧基-R’、-OR’、-C(＝O)-R’、-SO₂-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-10元雜芳基，所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-R’、R’-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-R’、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-10元雜芳基任選地被一個或者多個R^m取代，所述的3-12元環烷基、3-12元環烯基和3-12元雜環基包括單環、螺環或橋環，所述的6-14元芳基和5-10元雜芳基包括單環或稠環；

或者R^a和R^b與其連接的碳原子一起形成任選地被一個或多個R^m取代的3-12元單環、螺環或橋環；

或者R^a或R^b與其連接的碳原子或鄰位氮原子一起形成任選地被一個或多個R^m取代的5-14元雜芳基、6-14元芳基、3-14元雜環基或3-12元環烷基；

或者R^b和R^c與其連接的氮原子一起形成任選地被一個或者多個R^m取代的3-12元單環、螺環、橋環或稠環；

R^e和R^f各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基和5-20元雜芳基，其中所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、6-20元芳基和5-20元雜芳基任選地被一個或者多個C_1-6烷基或者鹵素原子取代；

R^g選自C_1-6烷基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、氨基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基和6-20元芳基，其中所述的C_1-6烷基、3-12元環烷基、3-20元雜環基、C_1-6烷基氨基、二(C_1-6烷基)氨基和6-20元芳基任選地被一個或者多個獨立地選自如下的基團取代：鹵素原子、OR^e或-C(＝O)NR^eR^f；

R’選自氫原子、C_1-6烷基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-14元雜芳基，所述的C_1-6烷基、3-12元環烷基、3-12元環烯基、3-12元雜環基、6-14元芳基和5-14元雜芳基任選地被一個或者多個R^m取代；所述的3-12元環烷基、3-12元環烯基和3-12元雜環基包括單環、螺環或橋環，所述的6-14元芳基和5-14元雜芳基包括單環或稠環；

R^m選自氘原子、鹵素原子、氰基、硝基、-OR^a、-SR^a、-C(＝Y¹)R^a、-C(＝Y¹)OR^a、-C(＝Y¹)NR^bR^c、-(CR^aR^b)_n1-NR^bR^c、-NR^bC(＝Y¹)R^c、-NR^bC(＝Y¹)OR^c、-NR^dC(＝Y¹)NR^bR^c、-NR^bSO₂R^a、-OC(＝Y¹)R^a、-OC(＝Y¹)OR^b、-OC(＝Y¹)NR^aR^b、-OSO₂(OR^b)、-OP(＝Y¹)(OR^b)(OR^c)、-OP(OR^b)(OR^c)、-SOR^a、-SO₂R^a、-SO₂NR^bR^c、-SO(OR^b)、-SO₂(OR^b)、-SC(＝Y¹)R^a、-SC(＝Y¹)OR^b、-SC(＝Y¹)NR^bR^c、C_1-12烷基、鹵代C_1-12烷基、C_1-12烷氧基-C_1-12烷基、C_1-12烷基-C_1-12烷氧基、C_1-12烷氧基-C_1-12烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、3-12元環烷基、5-14元雜環基、6-20元芳基、5-20元雜芳基、(CR^aR^d)_tNR^bR^c、疊氮基和氧代，所述的3-12元環烷基和5-14元雜環基包括單環、螺環或橋環，所述的6-20元芳基和5-20元雜芳基包括單環或稠環；

Y¹為O或S；

t、m1和n1各自獨立地為0、1、2、3、4、5或6；

條件是：

當A為被R¹取代的-X-Y為-NR’-C(＝O)-時，R¹不為羥基烷基，但是，R¹取代NH除外，如R¹可為羥基烷基，其中D選自N或CH，G¹選自NH、O或S；

當A為被R¹取代的-X-Y為-NR’-C(＝O)-時，R¹不為羥基烷基，其中，D選自N或CH，G¹選自NH、O或S；

當A為被R¹取代的Z為苯環，-X-Y為-NH-C(＝O)-時，R¹不為羥基烷基；

E₃不為C＝O、C＝S或者C＝NR^a；當E₃為CH時，E₁不為C＝O且E₂不為NR^b；當E₃不存在時，E₂不為C＝O、C＝S或者C＝NR^a。