[發(fā)明專利]KU60019及其衍生物在制備抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211688723.6
• 申請日: 2022-12-27
• 公開（公告）號: CN115998747A
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 彭斌;郭九標(biāo);陳心春;許興智;王志峰;汪文斐
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳大學(xué)
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P31/04
• 代理公司: 深圳中一聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 44414
• 代理人: 黃小玲

本申請涉及生物工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種KU60019及其衍生物在制備抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用。KU60019及其衍生物通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺傷結(jié)核菌的能力實現(xiàn)抗結(jié)核分枝桿菌的作用，能夠有效對正常生長狀態(tài)下結(jié)核分枝桿菌的具有抑制作用，且對大多數(shù)結(jié)核分枝桿菌不易產(chǎn)生耐藥性，具有很好的抗結(jié)核作用，安全性高，具有較好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請屬于生物工程技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種KU60019及其衍生物在制備抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核菌)感染引起的慢性重大傳染病。世界衛(wèi)生組織(WHO)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)核病是全世界的第九大死因，在傳染性疾病中排名第一，超過艾滋病。雖然目前已有治療敏感結(jié)核菌感染的藥物，但由于療程長(6-9個月)和藥物毒副作用等原因，目前仍有(3-9％)結(jié)核病復(fù)發(fā)。更重要的是，耐藥結(jié)核(MDR-TB)治愈率低，2012年MDR-TB隊列的全球平均治療成功率為50％，嚴(yán)重耐多藥結(jié)核(XDR-TB)的治療成功率更低，不到25％。即便部分成功治療的化療方案，如含利奈唑胺的化療方案，也由于費用昂貴和嚴(yán)重的副作用，使得治療很難執(zhí)行。

與研發(fā)傳統(tǒng)的直接殺滅結(jié)核菌的抗生素或者化療藥物不同，靶向宿主基因定向治療(host-directed?therapy,HDT)結(jié)核病的HDT藥物，因為與傳統(tǒng)抗生素不存在交叉耐藥的風(fēng)險，成為近年來抗結(jié)核藥物/方案研究熱點，為耐藥結(jié)核治療提供了新的愿景。盡管研究剛剛起步，但新近的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核菌感染導(dǎo)致細(xì)胞的DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性，在疾病的病理生理(如典型的Langerhans細(xì)胞形成)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)DNA損傷發(fā)生后，上游核心激酶ATM(Ataxia?telangiectasia?mutated)，ATR(Ataxia-and?Rad-related)和DNA-PK(DNA-dependent?protein?kinase)迅速被激活，繼而磷酸化并激活周期檢驗點蛋白激酶CHK2(Checkpoint?Kinase?2)和CHK1(Checkpoint?Kinase?1)，阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程，允許細(xì)胞有足夠的時間修復(fù)受損的DNA，以維持基因組的穩(wěn)定。除了維持基因組穩(wěn)定性之外，越來越多的證據(jù)表明，DNA損傷應(yīng)答系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)息息相關(guān)。新近的研究報道發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核菌感染過程中，DNA復(fù)制脅迫和DNA損傷驅(qū)動結(jié)核肉芽腫中TLR2依賴性巨噬細(xì)胞分化為結(jié)核病病理特征性的多核巨噬細(xì)胞(Langerhans細(xì)胞)過程，TLR2通過調(diào)節(jié)Myc和DNA損傷應(yīng)答核心激酶ATR促進(jìn)多核巨噬細(xì)胞分化而引起基因組不穩(wěn)定。

雖然目前有相關(guān)的研究機(jī)理，但是能夠真正起到靶向宿主基因定向治療結(jié)核病的藥物仍然十分缺少，因此，亟需開發(fā)新的能夠是解決結(jié)核耐藥、有利于對結(jié)核病進(jìn)行定向治療的抗結(jié)核藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本申請的目的在于提供一種KU60019及其衍生物在制備抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用，旨在解決現(xiàn)有技術(shù)中抗結(jié)核病的藥物不利于對結(jié)核病進(jìn)行定向治療且治療效果較差的問題。

為實現(xiàn)上述申請目的，本申請采用的技術(shù)方案如下：

第一方面，本申請?zhí)峁㎏U60019及其衍生物在制備抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，結(jié)核分枝桿菌為結(jié)核分枝桿菌H37Rv。

進(jìn)一步，抗結(jié)核分枝桿菌的藥物為預(yù)防結(jié)核病的藥物或治療結(jié)核病的藥物。

進(jìn)一步，KU60019及其衍生物通過增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺傷結(jié)核菌的能力實現(xiàn)抗結(jié)核分枝桿菌的作用。

進(jìn)一步，KU60019及其衍生物的有效濃度為5～10μmol/L。

第二方面，本申請?zhí)峁┮环N抗結(jié)核分枝桿菌的藥物，抗結(jié)核分枝桿菌的藥物中的有效成分包括KU60019和/或KU60019的衍生物。

進(jìn)一步，抗結(jié)核分枝桿菌的藥物為體內(nèi)抗結(jié)核分支桿菌的藥物。