[發明專利]一種經改造的抗體、其制備方法及其用途

有效

• 申請號: 202211680878.5
• 申請日: 2022-12-27
• 公開（公告）號: CN115947830B
• 公開（公告）日: 2023-09-12
• 發明（設計）人: 金明志;陸豐平;周青;夏永洋;袁明旭;王穎
• 申請（專利權）人: 優洛生物（上海）有限公司
• 主分類號: C07K16/00
• 分類號: C07K16/00;A61K47/68
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 董世豪;張淑珍

本申請提供了一種經改造的抗體、其制備方法及其用途、包含其的抗體藥物偶聯物或藥物組合物，其中通過對所述抗體的輕鏈的C端氨基酸序列進行突變，能夠明顯提高抗體的被還原能力并改善抗體的還原分布，有助于制備具有更好的藥效和更低的毒性的抗體藥物偶聯物。

技術領域

本申請屬于免疫學領域，具體而言，本申請涉及一種經改造的抗體、其制備方法及其用途、包含其的抗體藥物偶聯物或藥物組合物。

背景技術

抗體藥物偶聯物(Antibody-Drug?Conjugates，ADC)是一類將具有生物學功能的分子、通常是具有細胞毒性的分子以化學鍵合的方式連接到抗體或抗體片段上而形成的藥物?？贵w藥物偶聯物是一類新型的靶向藥物，該類藥物利用抗體與抗原高特異性結合的性質將藥物整體遞送到病灶組織，并且通過一定的生物學機制對荷載藥物(payload)進行釋放，從而使荷載藥物本身的生物活性得以發生。由于荷載藥物已經相對穩定地連接在抗體上，一方面藥物本身的系統性毒性得到了極大的降低，另一方面偶聯藥物的藥代動力學和藥物分布與具備生物活性的荷載藥物有極大的差別?；谝陨咸卣?，抗體藥物偶聯物需要在保證不明顯改變抗體本身性質的前提下，有效地把藥物連接到抗體上，同時又保證藥物在遞送過程中的穩定性。

依照偶聯方法，當前將藥物偶聯到抗體的方式可分為四類。第一類是利用賴氨酸殘基上的氨基與連接子上的官能團進行反應，代表產品為已經上市的Mylotarg、Besponsa、Kadcyla、Elahere和Akalux。第二類是利用半胱氨酸殘基上的巰基與連接子上的官能團進行反應，該半胱氨酸的來源有兩種，一種是利用還原抗體的鏈間二硫鍵所得，代表產品為已經上市的Adcetris、Polivy、Padcev、Enhertu、Trodelvy、Blenrep、Tivdak、Zynlonta和愛地希；另一種則是對抗體進行點突變引入半胱氨酸，比如Genentech公司的Thiomab技術。第三類是對抗體進行點突變以引入非天然氨基酸，并利用非天然氨基酸殘基上的官能團進行偶聯，這個殘基通常是酮基或者疊氮，比如由Ambrx公司開發的抗體偶聯藥物ARX788，然而，對抗體進行點突變一方面需要承擔點突變帶來的抗體不穩定的風險，另一方面通常會導致抗體生產的產率大幅下降，因此研發和生產成本相對來說都比較高。第四類則是利用酶反應將連接子-藥物連接到抗體上，這類技術需要在抗體上具有酶識別位點(比如外加的肽段或者糖基)，用作酶的底物進行結合，這類技術比如NBE公司開發的SMAC技術，以及Synaffix公司開發的GlycoConnect技術，然而，這類技術需要進行額外的酶的生產和處理，另外通常偶聯的工藝流程都會比較長，因此在生產成本上也會有較大的提高。綜上，從技術實現難度和成本以及目前上市產品的數目來看，利用還原抗體鏈間二硫鍵以得到游離巰基以進行偶聯的技術，目前仍是開發ADC的主流方式。

已知IgG1和IgG4抗體具有4對鏈間二硫鍵，還原鏈間二硫鍵最多可得到8個巰基，但是針對某些連接子-藥物，將二硫鍵全部打開會導致偶聯藥物不穩定、藥代動力學性質不佳和藥效下降等問題(Nat?Biotechnol.2015Jul；33(7):733-5)，因此針對不同的連接子-藥物，藥物偶聯數量需要有不同的選擇。