[發明專利]氨基嘧啶類化合物的鹽及其用途

在審

• 申請號: 202211663811.0
• 申請日: 2022-12-23
• 公開（公告）號: CN116354950A
• 公開（公告）日: 2023-06-30
• 發明（設計）人: 習寧;李曉波;李敏雄;馮學金
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07C309/04;C07C309/29;A61K31/517;A61P11/00;A61P31/12;A61P37/08;A61P37/06;A61P29/00;A61P25/28;A61P1/18;A61P13/12;A61P7/02;A61P35
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本發明涉及氨基嘧啶類化合物的鹽及其用途。具體地，本發明涉及(S)?2?(1?((6?氨基?5?(3?甲基?1,2,4?噁二唑?5?基)嘧啶?4?基)氨基)乙基)?5?(3?羥基丙?1?炔?1?基)?3?苯基喹唑啉?4(3H)?酮的鹽及包含所述的鹽的藥物組合物，進一步涉及它們在制備用于治療和預防PI3K激酶異常相關的疾病的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及氨基嘧啶類化合物的鹽及其用途，具體涉及(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮的鹽及包含所述的鹽的藥物組合物，進一步涉及它們在制備藥物中的用途。

背景技術

磷酸肌醇3-激酶(PI3K激酶或PI3Ks)，作為脂質激酶的一個家族，在許多細胞進程，如細胞的存活，繁殖和分化中發揮著重要的調節作用。作為受體酪氨酸激酶(RTKs)和G蛋白-偶聯受體(GPCRs)下游傳導中的主要影響因素，通過產生磷脂，PI3Ks將來自各類生長因素和因子的信號傳導到細胞內，激活絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT(也稱為蛋白激酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-張力蛋白)是PI3K信號通路中最重要的反向調節劑(“Small-molecule?inhibitors?of?the?PI3K?signaling?network.”FutureMed?Chem.2011,3(5),549-565)。

到目前為止，已鑒定了8種哺乳動物的PI3Ks，基于基因序列、結構、銜接分子、表達、激活機制和底物的不同可以分為三類(I,II和III)。其中，I類PI3Ks又可以根據信號通路和調節蛋白分為IA和IB兩類。IA類PI3Ks(PI3Kα,PI3Kβ和PI3Kδ)是由催化亞單位p110(分別是p110α，p110β和p110δ)和調節亞單位p85(例如：p85α，p85β，p55δ，p55α和p50α)組成的異源二聚體復合物。具有催化活性的p110亞單位使用ATP磷酸化磷脂酰肌醇(PI,PtdIns)，PI4P和PI(4,5)P2。這些信號響應通常是通過受體酪氨酸激酶(RTKs)傳遞的。IB類的PI3Kγ的信號是通過G蛋白偶聯受體(GPCRs)傳遞的，由催化亞基p110γ組成，與p110γ相關的調節亞基與IA類亞型是不同的。

PI3Kδ信號傳導已經與B細胞存活、遷移和活化相關聯(Puri,FrontiersinImmunology,2012,3(256),1-16，在第1-5頁處；和Clayton,J?Exp?Med,2002,196(6):753-63)。例如，PI3Kδ是B細胞受體驅動的抗原依賴性B細胞活化所需要的。通過阻斷B細胞粘附、存活、活化和增殖，PI3Kδ抑制可損害B細胞活化T細胞的能力，從而阻止其活化并且減少自身抗體和促炎性細胞因子的分泌。因此，通過其抑制B細胞活化的能力，PI3Kδ抑制劑將被預期治療可通過類似方法(如通過利妥昔單抗耗盡B細胞)治療的B細胞介導的疾病。實際上，已經顯示PI3Kδ抑制劑適用于還可通過利妥昔單抗治療的多種自身免疫性疾病(如關節炎)的小鼠模型中(Puri(2012))。另外，與自身免疫性聯系的先天樣B細胞對PI3Kδ活性是敏感的，因為在缺乏p110δ基因的小鼠中幾乎不存在MZ和B-1細胞(Puri(2012))。PI3Kδ抑制劑可減少MZ和B-1細胞的運輸和活化，所述細胞牽涉于自身免疫性疾病中。