[發明專利]一種葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202211647570.0
• 申請日: 2022-12-21
• 公開（公告）號: CN115804852B
• 公開（公告）日: 2023-09-29
• 發明（設計）人: 劉建新;李爽;吳衛華;周華
• 申請（專利權）人: 湖南醫藥學院
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/485;A61K47/54;A61P37/02;A61P19/02;A61P29/00;A61P13/12
• 代理公司: 北京恒律知識產權代理有限公司 11416
• 代理人: 王術娜

本發明提供了一種葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒及其制備方法和應用，屬于醫藥納米材料技術領域。本發明提供的葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒包括青藤堿內核、包裹在所述青藤堿內核表面的人血清白蛋白殼層和修飾在人血清白蛋白殼層表面的葉酸。本發明以人血清白蛋白為載體，能將青藤堿精準遞送至炎癥免疫性病變組織，葉酸做為靶向修飾分子，能夠促青藤堿特異性靶向滑膜組織中活化巨噬細胞。本發明基于載藥納米粒和巨噬細胞的物理和生物特性，能夠實現青藤堿高效入胞，發揮抗炎作用，同時避免因肥大細胞的激活而誘導類過敏反應的發生，從而解決青藤堿的“類過敏反應”與“高濃度”矛盾問題，實現增效與減毒作用。

技術領域

本發明涉及醫藥納米材料技術領域，特別涉及一種葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒及其制備方法和應用。

背景技術

類風濕性關節炎(RA)是一種炎癥免疫性疾病，在全世界范圍內的發病率約為1％，且女性發病率明顯高于男性。RA具有發病率高和致殘率高的特點，降低患者生活質量的同時也給社會帶來沉重的負擔。。

青藤堿(sinomenine,SIN)是青風藤的活性成分，青藤堿的制劑正清風痛寧片在1998年獲準上市，被用于治療RA，目前已經形成腸溶片、薄膜衣、注射劑等系列制劑，在中華中醫藥學會評定的抗類風濕性關節炎中藥品種中排名第一，療效確切。然而，青藤堿雖取得較好臨床療效，但其引起過敏反應的臨床案例經常被報道，少部分患者因不能耐受其引發的過敏反應而被迫停止使用。研究發現，低濃度的青藤堿可抑制肥大細胞增殖，促進其凋亡，抑制其活化脫顆粒，表現出對RA的治療作用；而高濃度的青藤堿可通過人重組蛋白(MRGPRX2)介導上調與內質網Ca²⁺釋放有關蛋白的磷酸化進而誘導肥大細胞脫粒，促進炎性介質的釋放，導致過敏不良反應的發生。

巨噬細胞在包括RA在內的許多慢性炎癥疾病和自身免疫性疾病的發病機制中起重要作用。單核/巨噬細胞起源于骨髓中的祖細胞，進入血液后分化為成熟的單核細胞。在炎癥過程中，循環的單核細胞離開血液遷移到組織中，在局部的生長因子、促炎性細胞因子和微生物產物的刺激下分化成為成熟的巨噬細胞。巨噬細胞除了在炎癥反應中發揮核心調控和效應作用外，也可轉化為破骨細胞，是RA病理骨侵蝕的起源。因此，巨噬細胞作為RA的重要參與者，無論在炎癥反應還是骨破壞方面都是理想的藥物靶點。

綜上分析，青藤堿因臨床使用劑量超過最低致敏劑量而易誘導肥大細胞脫顆粒引發類過敏反應；巨噬細胞為青藤堿發揮抗炎和抗關節炎作用的主要靶細胞，但需進入胞內且要求高濃度。因此，“類過敏反應”與“高濃度”是青藤堿自身所存在的制約其臨床推廣應用的一組相對立的矛盾問題。

發明內容

有鑒于此，本發明目的在于提供一種葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒及其制備方法和應用，本發明提供的葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒能夠靶向巨噬細胞，達到青藤堿精準用藥，在保證入胞濃度的基礎上降低類過敏反應。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒，包括青藤堿內核、包裹在所述青藤堿內核表面的人血清白蛋白殼層和修飾在人血清白蛋白殼層表面的葉酸。

優選的，所述葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒的粒徑為90～110nm。

優選的，所述葉酸與青藤堿的質量比為1:5～30；

所述青藤堿與人血清白蛋白的質量比為1:6～20。

本發明提供了上述葉酸修飾青藤堿人血清白蛋白納米粒的制備方法，包括以下步驟：

將青藤堿、人血清白蛋白水溶液、醛交聯劑和醇溶劑混合，進行交聯反應，去除醇溶劑，得到青藤堿-人血清白蛋白納米粒；

將葉酸、EDC、NHS和有機溶劑混合，進行活化反應，得到葉酸活性酯；