[發(fā)明專利]酰基羧酸水解酶在制備治療腎臟纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211647559.4
• 申請日: 2022-12-21
• 公開（公告）號: CN116570711A
• 公開（公告）日: 2023-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 潘瑜;吳振愷;丁峰;鄧博
• 申請（專利權(quán)）人: 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院
• 主分類號: A61K38/46
• 分類號: A61K38/46;A61P13/12;A61P29/00;A61P3/04
• 代理公司: 上海德禾翰通律師事務(wù)所 31319
• 代理人: 夏思秋

本發(fā)明公開了一種酰基羧酸水解酶AOAH在制備治療和/或減輕腎臟纖維化疾病的藥物中、在制備抑制近端腎小管上皮細胞CD74通路的藥物中的應(yīng)用。所述酰基羧酸水解酶AOAH通過抑制近端腎小管上皮細胞CD74通路，以減輕腎臟纖維化。本發(fā)明還提出了用于治療腎臟纖維化疾病的調(diào)節(jié)劑、藥物及藥物組合物。本發(fā)明具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種酰基羧酸水解酶在制備治療、減輕腎臟纖維化疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

酰基羧酸水解酶(acyloxyacyl?hydrolase，AOAH)是一種高度保守的宿主脂肪酶，其基因定位于7號染色體p14-p12。AOAH在人類及其他多種動物體內(nèi)廣泛表達，最早在巨噬細胞和中性粒細胞中被發(fā)現(xiàn)，此后又被發(fā)現(xiàn)存在于樹突狀細胞(dendritic?cell，DC)、肝庫普弗細胞等細胞中。AOAH的經(jīng)典功能主要是通過選擇性水解LPS脂質(zhì)A的二級酰基鏈實現(xiàn)對LPS的滅活，從而在感染性疾病中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)，AOAH在體內(nèi)通過水解LPS脂質(zhì)A的二級酰基鏈起到滅活LPS的作用，在體外還具有磷脂酶、溶血磷脂酶、甘油二酯脂肪酶和酰基轉(zhuǎn)移酶活性。

1989年MUNFORD等首次從動物細胞中純化出AOAH，其相對分子質(zhì)量為52000～60000。近年來，GORELIK等闡明了AOAH的晶體結(jié)構(gòu)。AOAH是由1個大亞基和1個小亞基通過二硫鍵連接，然后前體肽被裂解形成的成熟蛋白。大亞基包含酯酶結(jié)構(gòu)域、鈣結(jié)合區(qū)以及兩親性螺旋鏈，其中鈣結(jié)合區(qū)對于AOAH的穩(wěn)定性可能非常重要；小亞基包含1個帶延伸的鞘脂激活蛋白結(jié)構(gòu)(saposin)，它是脂質(zhì)與膜結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，具有協(xié)助溶酶體的作用。AOAH的鞘脂激活蛋白和酯酶結(jié)構(gòu)可以形成1個疏水通道，當AOAH與LPS接觸時，LPS的1條。二級酰基鏈可插入該疏水通道中從而被水解。AOAH選擇性地水解LPS的二級酰基鏈，而不與核心多糖或O抗原相互作用。

但至目前AOAH在人體各組織中的表達尚未報道，有關(guān)AOAH對腎臟特異性及其在腎臟損傷中是否具有保護作用尚未見有報道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明首次創(chuàng)新提出一種生物標志物酰基羧酸水解酶AOAH在制備治療腎功能損害、治療和/或減輕腎臟纖維化疾病、延緩腎衰竭、和/或抑制腎慢性炎癥的藥物中的應(yīng)用。所述酰基羧酸水解酶AOAH通過抑制近端腎小管上皮細胞CD74通路，以減輕腎臟纖維化、延緩腎衰竭、抑制腎慢性炎癥。

本發(fā)明還提出一種酰基羧酸水解酶AOAH在制備抑制近端腎小管上皮細胞CD74通路的藥物中的應(yīng)用。所述藥物可用于治療腎臟纖維化疾病、減輕腎臟纖維化、延緩腎衰竭、抑制腎慢性炎癥。

具體地，可通過抑制近端腎小管上皮細胞CD74通路以減輕腎臟纖維化。具體地，所述AOAH通過抑制腎小管上皮細胞CD74信號通路發(fā)揮抗腎損傷的作用；所述腎小管上皮細胞CD74信號通路涉及腎小管上皮細胞-巨噬細胞交互作用。

具體實施方案中，所述酰基羧酸水解酶AOAH與腎臟纖維化、腎衰竭、腎慢性炎癥水平呈負相關(guān)。

具體實施方案中，所述腎臟酰基羧酸水解酶AOAH缺乏加重腎臟損傷與纖維化，和/或，所述AOAH缺乏促進了固有免疫細胞的募集，進而加重炎癥，所述固有免疫細胞與CD74⁺PTEC相互作用促進炎癥因子產(chǎn)生。

本發(fā)明還提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制備影響腎臟巨噬細胞的分化方向及其活化狀態(tài)和能量代謝疾病、影響腎慢性炎癥的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制備調(diào)節(jié)體重增加或減輕的藥物中的應(yīng)用、和/或，在制備治療腎功能損害的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提出了酰基羧酸水解酶AOAH在制備改善腎纖維化、腎衰竭、腎慢性炎癥的同時調(diào)節(jié)體重增加或減輕的藥物中的應(yīng)用。