[發明專利]一種從紅曲中分離高純度酸式洛伐他汀的方法

在審

• 申請號: 202211635927.3
• 申請日: 2022-12-20
• 公開（公告）號: CN115947708A
• 公開（公告）日: 2023-04-11
• 發明（設計）人: 邵云東;程勇
• 申請（專利權）人: 浙江天草生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 浙江千克知識產權代理有限公司 33246
• 代理人: 沈濤

本發明提供了一種從紅曲中分離高純度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工藝步驟：提取：以市售紅曲粉為原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁熱抽濾所述浸提液，得濾液和濾渣；濾液經濃縮后得洛伐他汀粗提物濃縮液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及檸檬酸；分離、干燥得到酸式洛伐他汀結晶。本發明通過向第一溶液中添加乙酸，大大提高了酸式洛伐他汀在提取液中的含量。

技術領域

本發明屬于有效物質的提取分離純化技術領域，具體涉及一種從紅曲中分離高純度酸式洛伐他汀的方法。

背景技術

洛伐他汀是一種常見的治療高脂血癥藥物，由日本生物化學家遠藤章（EndōAkira）首次從中國紅曲粉中發現并分離得到，它是羥甲基戊二酰基輔酶A還原酶（HMGR）抑制劑，可從根源上抑制膽固醇的合成。在八十年代上市成為新型調血脂藥，其療效獨特，是治療心血管系統疾病的里程碑，可用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。目前，用洛伐他汀或以其為中間體合成的他汀類藥物仍是治療高脂血癥的主打藥品。現代研究表明，洛伐他汀除了可以治療許多心腦血管疾病以外，它還有抗炎，抗細胞增殖分化，抗腫瘤，治療骨質疏松等作用，具有極高的實用價值和經濟價值。

中國專利CN102432573A公開了“一種制備洛伐他汀的方法”，以市售紅曲發酵物為原料，用乙醇溶液在40~60℃下回流，再用超濾膜兩次過濾，最后用大孔樹脂吸~附，蒸餾水進行反沖，乙醇溶液洗脫，收集洗脫流出液，減壓蒸發濃縮而得。該工藝不僅過程復雜，而且超濾膜價格較貴，成本高；再由大孔樹脂進行第一次全吸附，檢測到流出液有洛伐他汀出來時停止過柱，會損失一些洛伐他汀，而且不能保證洛伐他汀會吸附完全，第二次用蒸餾水解吸雜質，也會損失一些洛伐他汀；最后用45%乙醇溶液將吸附在樹脂上的洛伐他汀解吸下來，過程復雜漫長，耗時，不容易掌控洗脫程度，浪費水和酒精，洛伐他汀損失較大，產率低，生產成本高，不利于工業生產。

發明內容

為了解決現有技術中存在的技術問題，本發明提供一種生產工序簡易可行，耗時短，操作簡便、可控性好，原料利用率高，生產成本低，節能環保的制備酸式洛伐他汀的方法。

本申請的具體技術方案如下：

一種從紅曲中分離高純度酸式洛伐他汀的方法，包括以下工藝步驟：

（1）提取：以紅曲粉為原料，用第一溶液浸提得到浸提液；趁熱抽濾所述浸提液，得濾液和濾渣；濾液經濃縮后得洛伐他汀粗提物濃縮液；所述的第一溶液至少包括乙醇、水、乙酸以及檸檬酸；

（2）分離：將洛伐他汀粗提物浸膏與柱層析硅膠拌樣后烘干，用柱層析硅膠裝柱，然后用石油醚和乙酸乙酯為流動相沖柱洗脫；至第一條紅色帶或第二條黃色帶流出時，停止沖柱，用薄層色譜檢測，合并相同成分，得到酸式洛伐他汀洗脫液；

（3）干燥：將酸式洛伐他汀洗脫液干燥得到酸式洛伐他汀結晶。

在本發明的上述技術方案中，根據洛伐他汀含有羥基的化合物在乙醇溶液中良好的溶解性來提取紅曲中的洛伐他汀。紅曲中含有幾乎等量的酸型和內酯型洛伐他汀，在乙醇溶液中添加適量的乙酸，在回流過程中，紅曲中的內酯型洛伐他汀幾乎會全部轉化為酸式洛伐他汀，即能夠直接在人體內起效果的洛伐他汀，然后在柱層析硅膠柱上分離其他溶出的有機物；檸檬酸的存在可以提高酸式路發他汀的穩定性。因此，在前面提取得到的酸式洛伐他汀，再利用柱層析硅膠的極性吸附和流動相的極性解吸原理，將粗提物中的酸式洛伐他汀一次性全部分離出來。

作為本發明上述技術方案的優選，步驟（1）中，第一溶液中乙醇的體積分數為65~85%。

作為本發明上述技術方案的優選，步驟（1）中，第一溶液中乙酸的體積分數為5~10%，檸檬酸的含量為2~3%。

作為本發明上述技術方案的優選，步驟（1）中，紅曲粉與第一溶液的配比為1:25~1:50?g/mL。

作為本發明上述技術方案的優選，步驟（1）中，浸提在回流溫度下進行。