[發明專利]EED抑制劑在制備治療神經免疫性疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202211613901.9
• 申請日: 2022-12-15
• 公開（公告）號: CN116115760A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 王佳佳;翁勤潔;何俏軍;楊波;洪文翔
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61K31/496;A61K31/437;A61P25/00;A61P37/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供EED抑制劑在制備治療神經免疫性疾病藥物中的應用，所述化合物為EED小分子抑制劑，包括式(I)?(VI)的芳聯雜環化合物中的一種或多種。本發明研究證明，無論是敲除EED基因表達或者采用小分子抑制劑來抑制EED蛋白表達都能夠抑制樹突狀細胞激活，進而有效減輕神經系統內炎性浸潤和促進損傷髓鞘修復，最終起到治療神經免疫性疾病的效果。本發明揭示了EED蛋白在免疫細胞及免疫系統中的新角色，為防治神經免疫性疾病提供新的靶點治療潛在有效藥物。式(I)?(VI)如下：

技術領域

本發明屬生物醫學和制藥領域，涉及抑制EED蛋白活性化合物在制備治療神經免疫性疾病藥物中的應用。

背景技術

神經免疫性疾病是一類免疫過度激活進而攻擊神經系統髓鞘的疾病，包括多發性硬化癥、視神經脊髓炎譜系疾病、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體相關疾病、自身免疫性腦炎、重癥肌無力和吉蘭巴利綜合征等(胡學強主編.神經免疫性疾病新進展[M].廣州：中山大學出版社,2016.03.)，是青壯年致殘的主要原因之一。該類疾病臨床主要表現為持續的炎癥、疼痛以及認知障礙、運動障礙、共濟失調等多功能障礙，病程反復復雜且不可治愈，若不及時治療會導致殘疾甚至死亡。目前，針對神經免疫性疾病的臨床常用藥物，包括激素類藥物、單克隆抗體等，主要用于疾病急性發作期的炎癥抑制，在一定程度控制疾病進展，而對于神經髓鞘修復、疾病復發無明顯效果，且這些藥物均為泛免疫抑制劑，長期應用存在嚴重的不良反應。因此，臨床上亟需特異性神經免疫性疾病的治療藥物。

樹突狀細胞(Dendritic?Cell)作為專職的抗原呈遞細胞，在神經免疫性疾病的發生、發展中發揮著至關重要的作用。一方面，樹突狀細胞是接受病原體刺激的源頭細胞之一，被病原體激活后成熟，可釋放一系列細胞因子進而塑造體內炎癥環境。另一方面，攝取病原體后的成熟樹突狀細胞還能通過抗原呈遞功能激活T、B細胞，觸發適應性免疫系統反應。相反，未成熟的樹突狀細胞則能有效抑制炎癥，在神經免疫性疾病的修復過程中發揮著重要的作用。因此，調控樹突狀細胞是干預神經免疫性疾病的有效策略之一。相較于傳統的泛免疫抑制劑，開發抑制樹突狀細胞激活的藥物的有益效果在于，其對于神經免疫性疾病的在治療效果上更有特異性、針對性，也能降低泛免疫抑制導致的不良反應。

胚胎外胚層發育蛋白EED(Embryonic?Ectoderm?Development)是組蛋白修飾蛋白，主要功能是促進組蛋白3第27位賴氨酸的三甲基化(H3K27me3)來調控靶基因表達及多類生物學過程，目前報道EED蛋白在腫瘤發生發展、心臟發育、骨骼肌成熟中發揮重要作用?；衔顴ED226、A-395、MAK-683、FTX-6058、EEDi-5285、EEDi-5273等均為已報道的EED蛋白抑制劑，其作用機制是通過結合EED蛋白來抑制H3K27me3，進而調控下游靶基因表達及生物學功能，目前已明確在腫瘤、遺傳性血紅蛋白疾病、腎損傷中具有一定的治療作用，目前尚未有報道EED蛋白抑制劑對于神經免疫性疾病的治療作用。

發明內容

本發明的目的是提供EED抑制劑在制備治療神經免疫性疾病藥物中的應用，是一種靶向抑制EED蛋白活性的化合物在制備治療神經免疫性疾病藥物中的應用，所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物為EED226、A-395、MAK-683、FTX-6058、EEDi-5285、EEDi-5273(式I–式VI所示的芳聯雜環化合物)中的一種或多種。

所述藥物可以由靶向抑制EED蛋白活性的化合物與藥學上可接受的輔料制成，制劑形式為凝膠劑、軟膠囊劑、口服制劑、注射液、凍干粉針劑或大輸液劑型。

所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物可進一步優選為式(I)、(II)、(III)的芳聯雜環化合物。