[發(fā)明專利]一種瑞德西韋中間體合成方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211586921.1
• 申請日: 2022-12-09
• 公開（公告）號: CN115873002A
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳曉冬;王海龍;簡勇;劉學(xué)軍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥坦藥物研究開發(fā)有限公司;南京藥坦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D207/50
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 陳卓

1.一種式V所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：在質(zhì)子酸存在下，將式III所示化合物與甲酰胺進行如下反應(yīng)得到式V所示化合物即可，

其中，環(huán)A為5～6元雜芳環(huán)、6～10元芳環(huán)、被1、2或3個R^a取代的5～6元雜芳環(huán)或被1、2或3個R^a取代的6～10元芳環(huán)；所述R^a分別獨立地為C₁～C₄烷基；

R^D為-CN、-COOCH₃、-COOH或-CHO；

當(dāng)R^D為-CN時，R^d為-NH₂；當(dāng)R^D為-COOCH₃時，R^d為-C＝O；當(dāng)R^D為-COOH時，R^d為-C＝O；當(dāng)R^D為-CHO時，R^d為H；

為雙鍵或單鍵，相鄰的兩個/不同時為雙鍵；

Z為N或C；

R為-NR¹R²，R¹和R²分別獨立地為H或COOR³；R³為C₁～C₄烷基；

X為N。

2.如權(quán)利要求1所述的式V所示化合物的制備方法，其特征在于，所述制備方法滿足下列條件中的一個或多個：

a)所述反應(yīng)在腈類作為反應(yīng)溶劑條件下進行；優(yōu)選在乙腈作為反應(yīng)溶劑條件下進行；

b)所述反應(yīng)在開放體系中進行；

c)所述環(huán)A為5～6元雜芳環(huán)或6～10元芳環(huán)；優(yōu)選為5～6元雜芳環(huán)；

進一步優(yōu)選為吡咯環(huán)；

d)所述R^a為甲基、乙基、丙基或丁基；

e)所述R^D為-CN；

f)所述R中，R¹和R²至少有一個為H；所述R優(yōu)選為-NH₂或-NHBoc；

g)所述Z為N；

h)所述X為N；

i)所述質(zhì)子酸為無機酸的水溶液；優(yōu)選硫酸、鹽酸、硝酸或磷酸的水溶液；進一步優(yōu)選硫酸的水溶液；

j)所述式III所示化合物與甲酰胺的摩爾比為1:5～1:3；優(yōu)選為1:3；

k)所述反應(yīng)的溫度為80～120℃；優(yōu)選85～115℃；進一步優(yōu)選90℃、100℃或110℃；

l)所述反應(yīng)的時間為5～16小時；優(yōu)選為8～10小時；進一步優(yōu)選8或10小時；

m)所述反應(yīng)完全后還包括后處理，所述后處理操作為對反應(yīng)產(chǎn)物減壓濃縮，冷卻，重結(jié)晶。