[發明專利]6-胺烷氧基-3,4-二氫喹啉酮衍生物及制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211577214.6
• 申請日: 2022-12-05
• 公開（公告）號: CN115784983A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 鄧先清;宋明霞;華伊
• 申請（專利權）人: 井岡山大學
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;A61P25/08
• 代理公司: 西安銘澤知識產權代理事務所(普通合伙) 61223
• 代理人: 梁靜

本發明提供6?胺烷氧基?3,4?二氫喹啉酮衍生物及其制備方法和應用，其結構通式如下式(I)所示：其中，R選自直鏈C₃?C₆烷基、芐基、2?氟芐基、3?氟芐基、4?氟芐基、2?氯芐基、3?氯芐基、4?氯芐基、2?溴芐基、3?溴芐基、4?溴芐基中的任意一種。該化合物具有顯著的組胺H₃受體拮抗活性，并表現出抗驚厥特性，進而使得它們可用作抗癲癇化合物。

技術領域

本發明涉及抗癲癇藥物領域，具體涉及6-胺烷氧基-3,4-二氫喹啉酮衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

癲癇是僅次于腦血管疾病的第二大神經系統常見疾病。世界衛生組織調查數據顯示，全世界癲癇患者人數已高達5000萬，其中近80％的癲癇患者在發展中國家。目前癲癇疾病的治療仍然是藥物治療為主，現有治療藥物主要圍繞鈉離子通道以及γ-氨基丁酸/谷氨酸系統相關的作用機制。盡管這些藥物都能夠在不同程度上保護患者不發生各種癲癇性驚厥，但仍有30％癲癇患者的發作無法得到控制。而且長期服用抗癲癇藥物帶來的副作用和耐藥性，進一步阻礙了現有藥物的臨床應用。為了改善治療效果和消除或降低不良反應，需要研究具有新結構和新機理的新型抗癲癇藥物。

組胺H₃受體主要分布在中樞神經系統。其作為突觸前自身受體，介導組胺在不同組織中的釋放與合成。組胺H₃受體活化后，通過Gi蛋白抑制腺苷酸環化酶，減少c-AMP的生成或經Gi蛋白抑制N型Ca²⁺通道，降低神經細胞Ca²⁺內流量，從而減少組胺的釋放。此外，它也是一種異身受體，可以調控其他神經遞質，如乙酸膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、GABA等的釋放，并抑制N型和P型鈣離子通道。由于H₃受體在中樞神經系統的相對表達非常高，并且通過自身受體和異身受體功能參與覺醒、學習記憶、神經修復和攝食等功能的調解，其已成為許多中樞神經系統疾病如阿爾茨海默病、神經疼痛、抑郁和癲癇等疾病的潛在靶點(Sadek等，BehavBrainRes.2016,312:415–430)。

Pitolisant是Bioprojet公司研發的一種H₃受體拮抗劑，于2016年3月在歐洲批準上市用于治療嗜睡病。此外，該藥物已經完成多個其他適應癥的II期臨床試驗，其中就包括光敏性癲癇，試驗結果顯示Pitolisant可以劑量依賴性(20-60mg/kg)地緩解光敏性癲癇(Kasteleijn-Nolst Trenité等，Epilepsy Behav.2013,28(1):66-70)。Pitolisant在大鼠癲癇點燃模型中也表現出明顯的抗癲癇活性(Beheshti等，NeurosciLett.2022,782:136685)。組胺H₃受體成為研究抗癲癇藥物的新靶點。

目前關于組胺H₃受體拮抗劑在癲癇方面的研究還處在初期階段。開發新的組胺H₃受體拮抗劑類的抗癲癇藥物具有非常重要的意義與價值。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的在于提供6-胺烷氧基-3,4-二氫喹啉酮衍生物及其制備方法和應用。

為實現上述目的，本發明的技術方案如下。

6-胺烷氧基-3,4-二氫喹啉酮衍生物，其結構通式如下式(I)所示：

其中，R選自直鏈C₃-C₆烷基、芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基中的任意一種。

進一步，其是由通式(I)所示的化合物與可藥用酸組成的加成鹽；所述可藥用酸為氫溴酸、鹽酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲磺酸、馬來酸中的任意一種。

進一步，具體化合物如下：