[發明專利]長效GLP-1多肽類似物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211555750.6
• 申請日: 2021-07-19
• 公開（公告）號: CN116410297A
• 公開（公告）日: 2023-07-11
• 發明（設計）人: 孟靜;蔣秀蘋
• 申請（專利權）人: 內蒙古博睿精創科技有限公司
• 主分類號: C07K14/605
• 分類號: C07K14/605;C07K1/20;C07K1/06;C07K1/04;A61K38/26;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 高龍鑫

本發明屬于生物化學技術領域，具體涉及一類可用于治療或預防糖尿病或肥胖的長效GLP?1多肽類似物及其制備方法和應用。解決了復雜多肽半衰期短及代謝穩定性不足的問題。本發明的長效GLP?1多肽類似物的氨基酸序列結構中：第20位Lys與“側臂”短肽鏈相連，連接的方式為：第20位Lys的“側臂”短肽鏈氨基與“側臂”短肽鏈的甘氨酸的羧基形成酰胺鍵；所述“側臂”短肽鏈末端“Z”氨基酸與脂肪酸取代基相連。本發明的長效GLP?1多肽類似物半衰期長、合成產率高、穩定性好、易于放大生產、成本低，具有良好的治療糖尿病、降低體重的藥效作用。

本申請為2021年07月19日遞交的申請號為202110815583.3,發明名稱為“長效GLP-1多肽類似物及其制備方法和應用”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于生物化學技術領域，具體而言，本發明涉及一類可用于治療或預防糖尿病或肥胖的長效GLP-1多肽類似物及其制備方法和應用。

背景技術

糖尿病是機體長時間處于高血糖水平而引起機體糖代謝紊亂的慢性疾病，該疾病的主要特點是：慢性高血糖，并且同時伴隨著胰島素分泌缺陷或者胰島素功能障礙，進一步通過影響脂肪、碳水化合物和蛋白質的代謝，而對多種器官造成慢性損傷，導致器官逐漸出現功能障礙，甚至造成器官衰竭。

過去三十年來，全球范圍內的糖尿病患者人數增加了三倍。在世界范圍內，將近9％的成年人患有2型糖尿病(T2DM)。T2DM及其并發癥的出現極大地加劇了世界范圍內的殘疾和死亡風險。例如，《2013年全球疾病風險研究》將糖尿病(所有形式)確定為預期壽命降低的第九大原因。糖尿病已經成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后另一個嚴重危害人體健康的重要慢性非傳染性疾病。

肥胖與糖尿病同屬于代謝性疾病，肥胖與糖尿病發生密切相關。糖尿病發生的原因主要是胰島β細胞功能的衰退和胰島素的抵抗，肥胖是胰島素抵抗的關鍵因素。肥胖患者由于體重超標、脂肪含量高，很容易產生胰島素抵抗，胰島素抵抗使體內的胰島素不能發揮相應的降糖作用。胰島素是體內唯一的降血糖激素，機體為控制血糖，必須增加胰島β細胞分泌胰島素的能力，當增加胰島素分泌依然不能使血糖正常時就發生了糖尿病，所以肥胖是胰島素抵抗產生的根源，也是糖尿病發生很重要的原因。

20世紀60年代，McIntyre和Elrick等人觀察到一種有趣的現象，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高于靜脈注射，這種效應被稱為“腸促胰素效應”，隨后在小腸粘膜提取物中發現胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)。GLP-1是一種誘導胰島素分泌的激素，對包括胰腺、心臟和肝臟等在內的多種重要器官具有有益作用。GLP-1受體(GLP-1R)激動劑類藥物的優點在于可以有效控制血糖，同時明顯降低低血糖事件發生率，并且還有明顯減輕體重、降低心血管事件風險的獲益。但GLP-1藥物由于其特定的多肽結構自身的特點，存在不穩定性，口服后會被胃酸降解，基本只能通過皮下注射給藥，且半衰期較短。

隨著糖尿病及其治療的深入研究，近年來利拉魯肽、索馬魯肽等GLP-1受體激動劑被批準上市。其中，索馬魯肽增長的碳鏈對白蛋白的親和力大大增強，大大減緩了腎臟對其的清除。兩處的改造使大鼠的半衰期延長為8h左右，臨床上每周只需進行一次皮下注射。

盡管如此，如何突破性解決多肽，特別是復雜多肽半衰期短及代謝穩定性不足的問題，仍然是本領域重大科學和核心問題；其中，超長效多肽藥物分子修飾技術的發展是關鍵，也是本領域研究國際上待突破的瓶頸。

發明內容

針對以上問題，本發明的目的在于提供一類新型的更長效的GLP-1多肽類似物。

本發明的再一目的在于提供所述長效的GLP-1多肽類似物的制備方法。

本發明的再一目的在于提供一種含有上述長效GLP-1多肽類似物的組合物。

本發明的再一目的在于提供上述GLP-1多肽類似物的應用。