[發(fā)明專利]一種阿福特羅手性中間體的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211554996.1
• 申請(qǐng)日: 2022-12-06
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115873909B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬向輝;侯偉宏;薛洪澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津法莫西生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C12P13/00
• 分類號(hào): C12P13/00;C12N15/70;C12N9/04;C12N15/53;C12N1/21;C07C231/02;C07C233/25;C12R1/19
• 代理公司: 天津睿勤專利代理事務(wù)所(普通合伙) 12225
• 代理人: 雷靜

本發(fā)明提供了一種阿福特羅手性中間體的制備方法，3'?硝基?4'?芐氧基?2?溴苯乙酮(式I)在醇脫氫酶、醇脫氫酶突變體中的一種和硝基還原酶的催化下，得到阿福特羅手性中間體(R)?1?[3’?氨基?4’?(芐氧基)苯基]?2?溴乙醇(式IV)；(R)?1?[3’?氨基?4’?(芐氧基)苯基]?2?溴乙醇(式IV)經(jīng)甲酰化得到阿福特羅關(guān)鍵手性中間體(R)?N?[2?芐氧基?5?(2?溴?1?羥乙基)苯基甲酰胺(式V)。本發(fā)明以兩步酶促反應(yīng)的方式構(gòu)建了手性碳中心，并將硝基還原為氨基，工藝安全、操作簡(jiǎn)單，增加了原料利用率，減少了副產(chǎn)物及異構(gòu)體的產(chǎn)生，減少了三廢，降低了合成成本，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需要。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種阿福特羅手性中間體的制備方法。

背景技術(shù)

阿福特羅(CAS:67346-49-0)，化學(xué)名N-(2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-(((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)苯基)甲酰胺(式a)，是藥物福莫特羅的單一異構(gòu)體，也被稱為(R，R)-福莫特羅。阿福特羅由美國(guó)塞普拉柯(Sepracor)公司開(kāi)發(fā)，用于治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫和慢性支氣管炎。阿福特羅屬于長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，它通過(guò)與氣道內(nèi)的β2腎上腺素受體結(jié)合，興奮β2受體使氣管平滑肌松弛，達(dá)到擴(kuò)張氣管的作用，從而解除喘息等癥狀。

式a阿福特羅的分子結(jié)構(gòu)

本發(fā)明所指的阿福特羅手性中間體為下文所示的化合物V，其化學(xué)名稱為(R)-N-[2-芐氧基-5-(2-溴-1-羥乙基)苯基甲酰胺(CAS號(hào)：201677-59-0)，該化合物為合成阿福特羅的一種重要中間體。制備式(V)化合物的關(guān)鍵點(diǎn)在于手性醇中間體的合成，目前合成手性醇中間體的方法主要有以下兩類：

第一類方法以消旋體為原料，通過(guò)拆分得到單一構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,1523–1526)。其中，采用層析方法拆分獲取單一構(gòu)型產(chǎn)品的成本高昂，且無(wú)法大規(guī)模生產(chǎn)，同時(shí)還有一半無(wú)效的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)生，因而僅適用于研發(fā)初期使用，不適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)。而以消旋體為原料，采用動(dòng)力學(xué)拆分的方法也可得到單一構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物，雖然的成本有所降低，但是生產(chǎn)工藝更為復(fù)雜，同樣也存在無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體生成的問(wèn)題。

第二類方法則利用手性催化，不對(duì)稱還原α-溴代酮得到目標(biāo)產(chǎn)物(Org.ProcessRes.Dev.1998,2,96-99；Org?Process?Res.Dev.2000,4,567-570；CHIRALITY?2010,22,206–211；WO2007146867A2，CN201810653697.0)。該方法可以選擇性的還原，得到手性產(chǎn)物。相較于前兩種方法，避免了大量無(wú)效對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)生，生產(chǎn)成本有所降低。但這類方法還原得到的手性醇中間體，手性純度仍無(wú)法滿足藥物的生產(chǎn)要求(只有97％左右)。此外，合成過(guò)程中需要使用金屬催化劑、加壓氫化還原，其工藝安全性差、成本高昂且環(huán)保性差。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于上述合成阿福特羅手性中間體方法的缺陷，本發(fā)明提供了一種阿福特羅手性中間體的制備方法，所述方法采用兩步酶促反應(yīng)，分別還原硝基和羰基，然后結(jié)合有機(jī)合成法，實(shí)現(xiàn)定向合成單一構(gòu)型的阿福特羅手性中間體，該方法安全、環(huán)保、成本低廉，且生產(chǎn)的阿福特羅手性中間體具有極佳的光學(xué)純度。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種阿福特羅手性中間體(式V)的制備方法，其反應(yīng)式如下：