[發明專利]一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202211545335.2
• 申請日: 2022-12-05
• 公開（公告）號: CN115536643A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 陳劍;稅波;楊鵬;余長泉;王威;許華僑;郭士超;劉正偉;呂偉
• 申請（專利權）人: 南京樺冠生物技術有限公司;重慶樺冠生物技術有限公司
• 主分類號: C07D405/06
• 分類號: C07D405/06
• 代理公司: 南京瑞華騰知識產權代理事務所(普通合伙) 32368
• 代理人: 錢麗

1.一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述制備方法包括以下步驟：

S1式V所示化合物4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽經重氮化反應制備式Ⅵ所示化合物(3R)-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮：

S2式VI所示化合物(3R)-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮經格氏反應、左旋樟腦磺酸脫保護制得式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽：

S3式VII所式化合物(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽經環氧化步驟制得艾沙康唑關鍵中間體I：

。

2.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S1的具體步驟為：在溶劑的存在下，將式V所示化合物與冰醋酸混合均勻，滴加重氮化試劑進行重氮化反應。

3.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S1中，重氮化反應中采用的重氮化試劑為亞硝酸鈉，亞硝酸異丙酯，亞硝酸異戊酯，亞硝酸戊酯和亞硝酸丁酯中的一種；

所述步驟S1中的反應溶劑為異丙醇、乙醇、四氫呋喃和二氯甲烷中的一種。

4.根據權利要求2所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S1中重氮化試劑的滴加溫度為0-30℃，滴畢控制反應溫度為0-10℃，滴加及反應時間為1-10小時。

5.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S1中，4-氨基-1-((3R)-2-氧代-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基）丁基)-4H-1,2,4-三氮唑-1-氯鎓鹽與亞硝酸異戊酯的摩爾比為1.0:（0.9-1.3）。

6.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S2中的具體步驟為：在溶劑的存在下，滴加格氏試劑，反應完全得到的產物與左旋樟腦磺酸成鹽得到式VII所式化合物。

7.根據權利要求6所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S2中的反應溫度為10-50℃，反應時間為2-10小時，溶劑為四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚中的一種。

8.根據權利要求6所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S2中(3R)-3-((四氫化-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁-2-酮（式VI）與格氏試劑的摩爾比為1.0:（0.8-1.2）。

9.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S3中(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁基-2,3-二醇左旋樟腦磺酸鹽（式VII）的中和游離所選堿為三乙胺、三正丁胺。

10.根據權利要求1所述的一種艾沙康唑類藥物關鍵中間體的制備方法，其特征在于：所述步驟S3中環氧化反應時間為8-20小時，反應溫度為0-20℃，溶劑為甲苯、二甲苯、苯中的一種。