[發明專利]SERPINE1抑制劑在制備用于促進抗腫瘤免疫治療功效的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202211540598.4
• 申請日: 2022-12-01
• 公開（公告）號: CN115779092A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 周鵬輝;熊昕昕;廖雙葉
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心（中山大學附屬腫瘤醫院;中山大學腫瘤研究所）
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P35/00;A61K45/06;A61K31/404;A61K31/216;A61K39/395
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 黃琳娟

本發明屬于醫藥領域，具體涉及SERPINE1抑制劑在抗腫瘤免疫治療方面的應用。本發明提供了SERPINE1抑制劑在制備用于促進抗腫瘤免疫治療功效的藥物中的應用，在制備用于提高免疫檢查點抑制劑治療腫瘤功效的藥物中的應用以及在制備用于促進過繼性T細胞治療功效的藥物中的應用。本發明發現靶向SERPINE1蛋白的小分子抑制劑Tiplaxtinin、CDE?096以及抑制SERPINE1蛋白表達的核苷酸具有優異的抗腫瘤免疫治療效果，可明顯減小腫瘤體積，有效提高免疫檢查點抑制劑的治療效果，以及促進過繼性免疫的治療效果。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及SERPINE1抑制劑在制備用于促進抗腫瘤免疫治療功效的藥物中的應用。

背景技術

近年來，免疫治療在多種腫瘤中都表現出了顯著的療效，以PD-1(programmeddeath 1，抗程序性死亡蛋白1)/PD-L1(programmed death ligand 1，程序性死亡分子配體1)抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在20多種腫瘤亞型中獲批，廣泛應用于臨床治療。同時，腫瘤疫苗，TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes，腫瘤浸潤淋巴細胞)、CAR-T(ChimericAntigen Receptor T cells，嵌合抗原受體T細胞)、TCR-T(T cell receptor-engineeredT cells，T細胞受體工程化T細胞)細胞治療等其他免疫治療方法也先后獲得了成功。免疫治療已經成為了未來腫瘤治療的重要發展方向。

免疫治療通過激活免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷來獲得治療效果。免疫細胞通過向腫瘤細胞釋放顆粒酶，切割并激活Caspase介導的凋亡信號通路殺傷腫瘤細胞，是抗腫瘤免疫反應中的關鍵步驟。T細胞對腫瘤細胞的殺傷是抗腫瘤免疫循環中最關鍵的步驟，直接決定免疫治療的效果。顆粒酶介導的腫瘤細胞凋亡是T細胞直接殺傷腫瘤細胞的主要方式。顆粒酶介導的腫瘤細胞凋亡效率對免疫治療的效果至關重要。但是研究表明腫瘤細胞存在抵抗顆粒酶殺傷的機制，是導致免疫治療抵抗和耐藥的重要原因。

由于免疫治療存在抵抗和耐藥，目前只有小部分腫瘤患者能夠從免疫治療中獲益。免疫檢查點抑制劑的有效率低，僅為約20％。同時，一部分治療有效的患者在治療過程中會產生耐藥，失去治療效果。免疫治療的抵抗和耐藥嚴重阻礙了免疫治療的應用。闡明免疫治療抵抗和耐藥的機制，并通過阻斷這些機制提高免疫治療的有效率，降低耐藥的發生，是目前迫切需要解決的難題，也是抗腫瘤免疫治療領域的共識。

發明內容

本發明旨在至少解決以上技術問題之一。為此，本發明提供了一種能夠有效提高免疫治療的效果，延緩和逆轉免疫治療耐藥的技術方案。

為了實現以上發明目的，本發明的第一方面，提供了SERPINE1(Serpin Family EMember1)抑制劑在制備用于促進抗腫瘤免疫治療功效的藥物中的應用。

本發明通過在泛癌種范圍分析SERPINE1(Serpin Family E Member 1)蛋白與腫瘤病人預后的關系以及SERPINE1基因在腫瘤細胞和免疫細胞中的表達分布，明確了SERPINE1蛋白在腫瘤中的功能，證實了SERPINE1蛋白介導的免疫逃逸是廣泛存在的免疫治療抵抗和耐藥機制。本發明發現靶向SERPINE1蛋白的SERPINE1抑制劑能夠顯著提高免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷效能，明顯減小腫瘤體積，從而提高抗腫瘤免疫治療的效果，降低抗腫瘤免疫治療的抵抗與耐藥。其次，本發明通過在泛癌種范圍分析SERPINE1蛋白與腫瘤病人預后的關系以及SERPINE1基因在腫瘤細胞和免疫細胞中的表達分布和功能研究，明確了SERPINE1蛋白在腫瘤中的功能。

根據本發明實施例，所述的腫瘤包括良性腫瘤和惡性腫瘤，包括但不限于腸癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、鱗狀細胞癌、纖維瘤、胰腺癌、脂肪瘤、血管內皮瘤、骨肉瘤、血管球瘤、骨瘤、巨細胞瘤、腦膜瘤、淋巴瘤、甲狀腺癌、肝癌、卵巢癌、頭頸癌、乳腺癌、宮頸癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、食管癌、卵巢癌、和膽管癌。優選地，所述腫瘤選自腸癌、肺癌、黑色素瘤中的至少一種。根據本發明具體實施例，所述腫瘤為肺癌。