[發(fā)明專(zhuān)利]黃芩苷在制備治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的腫瘤的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211537380.3
• 申請(qǐng)日: 2022-12-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115624562B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-05-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄢丹;張瑜;趙薇;曹邦偉;王愛(ài)婷;龍江蘭
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/7048
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/7048;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京東正專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 11312
• 代理人: 劉瑜冬

本發(fā)明公開(kāi)了黃芩苷在制備治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的腫瘤的藥物中的應(yīng)用，上述腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展是由于Foxp3supgt;+/supgt;Treg細(xì)胞過(guò)多導(dǎo)致，所針對(duì)的腫瘤為黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌中的一種，所用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含PD?1抑制劑、PD?L1抑制劑、CTLA?4抑制劑中的一種或兩種及以上的混合物。本發(fā)明通過(guò)黃芩苷協(xié)同免疫檢查點(diǎn)抑制劑實(shí)施腫瘤中Foxp3supgt;+/supgt;Treg細(xì)胞數(shù)量抑制，發(fā)揮抗腫瘤增敏作用，能夠有效治療Foxp3supgt;+/supgt;Treg細(xì)胞過(guò)多導(dǎo)致的多種荷瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答及超進(jìn)展現(xiàn)象，且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性好，具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是針對(duì)腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的腫瘤藥物制備中提出的黃芩苷應(yīng)用，具體為黃芩苷在制備治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的腫瘤的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是臨床多數(shù)腫瘤患者的一線或二線治療方案。然而，臨床觀察到超過(guò)80%的腫瘤患者無(wú)法對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答，還有15%的腫瘤患者會(huì)出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象，稱(chēng)為超進(jìn)展性疾病（HPD）；在臨床治療中，如果發(fā)生上述兩種情況，傳統(tǒng)的處理方式通常會(huì)采用更換治療方案等措施來(lái)避免腫瘤繼續(xù)進(jìn)展（The?Lancet?Oncology,?21(10),e463–e476.）。由于治療方案的重新選擇可能會(huì)導(dǎo)致最佳治療時(shí)間窗口的錯(cuò)失，也給患者帶來(lái)身體、精神、及經(jīng)濟(jì)物質(zhì)上的多重壓力。如何在免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生無(wú)應(yīng)答或超進(jìn)展的情況下，在不改變?cè)兄委煼桨傅那闆r下恢復(fù)患者的免疫應(yīng)答，是解決上述問(wèn)題的關(guān)鍵，也是臨床治療最為切實(shí)可行的研究方向。

研究表明，對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答或者HPD與腫瘤內(nèi)高度增殖的Foxp3⁺Treg細(xì)胞有關(guān)，（Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences,?2019,?116(20):9999-10008.）。Foxp3⁺Treg細(xì)胞是一類(lèi)免疫抑制細(xì)胞，其過(guò)度增殖會(huì)抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。因此，抑制腫瘤內(nèi)Foxp3⁺Treg數(shù)量有可能會(huì)預(yù)防或治療對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答及HPD的發(fā)生。

黃芩苷對(duì)免疫細(xì)胞具有調(diào)節(jié)作用，但是黃芩苷在協(xié)同免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療Foxp3⁺Treg細(xì)胞過(guò)多引起的無(wú)應(yīng)答及超進(jìn)展方面的作用和功效，尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本申請(qǐng)的技術(shù)方案恰是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療Foxp3⁺Treg細(xì)胞過(guò)多引起的無(wú)應(yīng)答及超進(jìn)展的缺陷展開(kāi)研究，提出一種通過(guò)黃芩苷協(xié)同作用以克服上述缺陷的技術(shù)方案。

發(fā)明內(nèi)容

本申請(qǐng)就是針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療Foxp3⁺Treg細(xì)胞過(guò)多引起的無(wú)應(yīng)答及超進(jìn)展的缺陷提出利用黃芩苷制備用于治療Foxp3⁺Treg細(xì)胞過(guò)多導(dǎo)致的對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答及超進(jìn)展的腫瘤藥物，該藥物可以有效克服上述無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的治療缺陷。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了黃芩苷在制備用于治療Foxp3⁺Treg細(xì)胞增多導(dǎo)致對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的腫瘤藥物中的應(yīng)用。

在黃芩苷的上述應(yīng)用中，F(xiàn)oxp3⁺Treg細(xì)胞過(guò)多導(dǎo)致的對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)應(yīng)答/超進(jìn)展的腫瘤為黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、肝癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮膀胱癌和胰腺癌中的至少一種。

上述應(yīng)用中的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包含PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4中的一種或兩種及以上的混合物。

利用上述應(yīng)用所制備的藥物中的黃芩苷質(zhì)量百分含量為0.05%-99.5%，每天給藥4mg/天至1500?mg/天，藥物采用口服或腸道給藥方式。