[發明專利]一種導致MRD52型智力障礙的致病基因ASH1L突變位點的應用及檢測試劑和應用

在審

• 申請號: 202211535171.5
• 申請日: 2022-12-02
• 公開（公告）號: CN116083556A
• 公開（公告）日: 2023-05-09
• 發明（設計）人: 曾橋;何博;劉亞寧;伍亮
• 申請（專利權）人: 湖南家輝生物技術有限公司
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11;C12Q1/6869;C12Q1/02
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 薛紅凡

本發明提供了一種導致MRD52型智力障礙的致病基因ASH1L突變位點的應用及檢測試劑和應用，屬于體外檢測技術領域。本發明通過外顯子組測序技術首次發現ASH1L:NM_018489.3:exon3:c.1304delC:p.P435Rfs*22和/或exon3:c.3665dupA:p.R1223Efs*6位點突變導致MRD52型智力障礙。本發明檢測基因ASH1L突變位點的試劑用于篩查或診斷MRD52型智力障礙，以指導患者治療和優生優育，為MRD52型智力障礙的發病機制研究提供了新的基礎和途徑，為MRD52型智力障礙的治療提供新的理論依據，為治療MRD52型智力障礙提供可能的藥物靶點。

技術領域

本發明屬于體外檢測技術領域，具體涉及一種導致MRD52型智力障礙的致病基因ASH1L突變位點的應用及檢測試劑和應用。

背景技術

根據美國智力障礙協會(American?Association?on?Mental?Retardation)對智力障礙(mental?retardation，MR)的定義，先天性智力障礙主要是由中樞神經系統發育異常引起的并可能伴有代謝紊亂等癥狀的復雜性疾病，患者通常在18歲以前表現出智力和行為等方面的明顯缺陷。據統計，智力障礙患者占總人口的1％～3％，男女比例為1.4～1.6:1。智力障礙是一大類具有高度臨床和遺傳異質性的神經發育障礙性疾病，智力障礙是全球兒童主要致殘原因之一，其病因復雜，涉及遺傳和環境等多種因素，臨床表現復雜多樣，異質性強。其中遺傳因素占50％，在中重度智力障礙患者中尤為突出，遺傳因素包括染色體數目和結構異常、單基因病、線粒體病、多基因和(或)表觀遺傳異常等。目前在人類孟德爾遺傳數據庫(OMIM)中，與智力障礙相關的基因有數百個，其中常染色體顯性遺傳占智力障礙比例為13％～20％；另外，先天性代謝缺陷疾病多為常染色體隱性遺傳，占智力障礙的1％～55％；X連鎖智力障礙占男性智力障礙患兒的10％～12％。

MRD52型智力障礙(autosomal?dominant?intellectual?developmentaldisorder-52,MRD52)(MIM?617796)，是一種常染色體顯性遺傳智力障礙；主要表現為：全面發育遲緩、自閉癥行為、焦慮、多動、失語、智力殘疾、癲癇發作、全身性肌張力減低、面部形狀異常、喂養困難等。

MRD52型智力障礙致病基因ASH1L(MIM?607999)定位于染色體1q22，基因全長227.5kb，包含28個外顯子和27個內含子，編碼2964個氨基酸組成的ASH1L蛋白。ASH1L作為Trithorax蛋白家族中的一員，ASH1L基因編碼催化組蛋白3賴氨酸甲基化的轉移酶，參與神經系統功能的調節。ASH1L基因突變可導致皮層神經元的樹突棘密度異常增加，正常的神經元在學習后會迅速削減突觸，而在神經元中出現ASH1L基因缺失則會極大降低學習過程對于突觸的削減能力，在腦內遺留下更多的很可能與學習的信息無關的突觸，從而降低了大腦對關鍵信息的分辨能力，導致智力低下等。

基因突變是導致MRD52型智力障礙發生發展的重要遺傳基礎，基因診斷是確診MRD52型智力障礙的金標準。臨床上需要針對不同突變建立相應的檢測技術并用于明確病因和疾病診斷，目前臨床用于診斷智力障礙發生發展的致病基因十分有限，例如公開號CN113151445A的專利公開了一種智力障礙疾病相關的ATRX基因的突變位點，并基于該突變位點開發用于輔助診斷智力障礙疾病的試劑盒。然而目前，尚未檢索到導致MRD52型智力障礙的致病基因ASH1L突變位點。

此外，現有技術中對基因突變位點基因型的檢測，可以采用其他方法限制性酶切片段長度多態性、單鏈構象多態性、等位基因特異的寡聚核苷酸雜交等等，但這些檢測方法均不能同時滿足定性、定量及明確突變基因的序列的目的。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種導致MRD52型智力障礙的致病基因ASH1L突變位點的應用，開發新型的導致MRD52型智力障礙致病基因的突變位點，為突變位點為靶點的藥物篩選、藥效評價及靶向治療提供新的技術支持。