[發明專利]BCI-121或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療胃癌的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202211533861.7
• 申請日: 2022-12-01
• 公開（公告）號: CN115990163A
• 公開（公告）日: 2023-04-21
• 發明（設計）人: 劉勇;鄧靖宇;馬剛;曾奕;王學軍;張李;李斌;張汝鵬;梁寒
• 申請（專利權）人: 天津市腫瘤醫院（天津醫科大學腫瘤醫院)
• 主分類號: A61K31/445
• 分類號: A61K31/445;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉二艷

本發明提供了BCI?121或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療胃癌的藥物中的應用。本發明創造性地發現BCI?121可以作為預防或治療胃癌的藥物進行使用，其能夠顯著抑制胃癌細胞的增殖，能夠通過抑制PI3K/Akt信號通路發揮抗胃癌的作用。本發明為研究胃癌的治療策略提供了理論依據，為制備新的預防或治療胃癌的藥物提供了一個嵌入點。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及BCI-121或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療胃癌的藥物中的應用。

背景技術

組蛋白的甲基化修飾(Histone?methylation)是控制染色質結構、維持基因組穩定性和調節基因轉錄水平的重要分子機制之一。該類型修飾多發生在組蛋白H3/H4側鏈上的賴氨酸殘基，由不同蛋白賴氨酸甲基轉移酶將1至3個甲基基團轉移至特定賴氨酸的ε-氨基上，進而形成多樣的甲基化模式。SET?and?MYND?domain-containing蛋白家族成員3(SMYD3)能夠甲基化修飾組蛋白H3/H4，這歸因于該蛋白包含的SET和MYND基序。SET基序是由130個氨基酸組成的高度保守序列，具有將S-腺苷甲硫氨酸(SAM)上的甲基轉移至蛋白賴氨酸ε-氨基的催化活性；而MYND基序位于SMYD家族蛋白的N端，主要參與蛋白-蛋白互作。SMYD3在肝癌、結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和腎癌等多種腫瘤中異常高表達，并預示患者不良預后。

H3K4me3是目前研究較多的SMYD3修飾產物，主要富集在轉錄起始位點(Transcription?start?site)，是基因轉錄活躍的表觀遺傳標志之一。在二乙基亞硝胺(Diethylnitrosamine，DEN)誘導的小鼠肝癌模型中，SMYD3野生型小鼠肝臟出現顯著的肝癌病變，而SMYD3敲除小鼠肝臟只發生局部增生病變。類似的差異在1,2-二甲基肼(1,2-dimethylhydrazine，DMH)/右旋葡聚糖硫酸鈉(Dextran?sodium?sulfate，DSS)聯合處理的SMYD3野生型和敲除小鼠間也被觀察到：多數SMYD3敲除小鼠結腸發生具有管狀腺癌特征的小病變灶，而SMYD3野生型小鼠則出現中等分化特征的腺癌。在DEN誘導的肝癌和DMH/DSS誘導的結腸癌發生和進展過程中，SMYD3增加了H3K4me3含量，后者富集在諸多癌基因(如MYC，CTNNB1等)啟動子區域并激活它們的表達，最終促進增殖和上皮-間質轉化。

進一步對肝癌細胞增殖、轉移的研究發現更多受SMYD3/H3K4me3激活轉錄的下游基因，如CDK2、MMP2和S1PR1。在其余幾個SMYD3異常高表達的癌種中，該甲基轉移酶也通過相同的表觀調控機制促進腫瘤的發生和進展。SMYD3通過升高Integrinβ6和αM啟動子區域H3K4me3水平促進二者表達并增強卵巢癌細胞的腹腔種植能力。雄激素受體(Androgenreceptor，AR)在前列腺癌發生過程中具有重要作用，而其表達上調源于SMYD3/H3K4me3富集在AR基因啟動子。值得注意的是，AR轉錄激活需要Sp1參與：該轉錄因子識別H3K4me3表觀遺傳標記，被招募到SMYD3結合的啟動子區，一同促進該受體表達。Sp1還參與到SMYD3/H3K4me3在腎癌細胞中對EGFR的轉錄激活中。除了轉錄因子Sp1，SMYD3還可與SUB1/PC4結合來增強下游癌基因轉錄。

H4K20me3是SMYD3的另一個組蛋白甲基化修飾產物，被認為是異染色質和基因轉錄沉默的表觀遺傳標志之一。在腫瘤中催化H4K20me3生成的蛋白賴氨酸甲基轉移酶通過前者抑制重要下游基因表達，進而調控腫瘤發生和進展。KMT5C(SUV420H2)是目前研究較多的促進H4K20me3直接生成的蛋白賴氨酸甲基轉移酶。在胰腺癌中，異常高表達的KMT5C通過H4K20me3抑制多個重要上皮基因(如CDH1)表達來確保腫瘤細胞處于間質狀態(Mesenchymal?state)，進而提高化療抵抗能力。KMT5C/H4K20me3還可以增強細胞衰老導致的增殖阻滯，減緩體內腫瘤的發生進程。在乳腺癌干細胞中，另一個蛋白賴氨酸甲基轉移酶SETD4升高了H4K20me3含量，后者富集于MYC、WNT1、SMAD4等基因的啟動子區域，顯著下調這些基因表達，從而確保乳腺癌干細胞處于靜默狀態，增強其對化療的抵抗能力。