[發(fā)明專利]丙酸作為預測不孕癥女性輔助生殖妊娠結(jié)局標志物的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211519526.1
• 申請日: 2022-11-30
• 公開（公告）號: CN115840009A
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邵秀娟;馮濤
• 申請（專利權(quán)）人: 北京群峰納源健康科技有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;G01N30/72
• 代理公司: 北京遠創(chuàng)理想知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11513
• 代理人: 衛(wèi)安樂

本發(fā)明公開了丙酸作為預測不孕癥女性輔助生殖妊娠結(jié)局的標志物的用途。出人意料的是，本申請首次觀察到糞便丙酸水平與臨床妊娠結(jié)局相關(guān)，ROC曲線顯示丙酸對臨床妊娠結(jié)局的預測效果高于空腹血糖水平、甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)，且與其他因素聯(lián)合使用的預測效果得到提升。本發(fā)明公開了腸道代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丙酸可以被認為是臨床妊娠結(jié)局的潛在預測因子，為進一步了解丙酸在糖脂代謝和女性生殖系統(tǒng)中的生物學作用開辟了新的視野。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及丙酸作為預測不孕癥女性輔助生殖妊娠結(jié)局標志物的用途。

背景技術(shù)

不孕癥影響了全世界8-12％的育齡夫婦。輔助生殖技術(shù)(ART)已被用于治療不孕癥，盡管ART取得了令人矚目的進步，但臨床妊娠結(jié)果仍然相對不令人滿意，尤其是對于新鮮胚胎移植。ART單次移植的臨床妊娠率僅為40％-50％，而提高接受ART治療患者的妊娠率已成為一項重大的臨床挑戰(zhàn)。

腸道菌群是腸道中的一組復雜微生物，在調(diào)節(jié)宿主全身代謝功能，包括雌性生殖功能中發(fā)揮著重要作用。腸道菌群通過產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物物影響宿主生理，主要產(chǎn)物之一是短鏈脂肪酸(SCFAs)，主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)母體SCFA水平升高可能對母體體重增加、葡萄糖代謝和各種代謝激素水平產(chǎn)生影響。此外，動物實驗證明SCFAs在胚胎植入和發(fā)育中發(fā)揮著重要作用。例如研究發(fā)現(xiàn)SCFAs丁酸鈉能夠通過增強大鼠的孕酮合成進而顯著改善活產(chǎn)仔數(shù)和胚胎著床率和存活率；丙酸鹽通過受體GPR41和GPR43影響小鼠胚胎發(fā)育；SCFAs與胎盤功能和子宮肌層收縮力密切相關(guān)。然而鮮有研究將SCFAs與妊娠結(jié)局相關(guān)聯(lián)。

子宮通過宮頸和陰道與外界相通。有研究發(fā)現(xiàn)生殖道的微生物組成會影響子宮微環(huán)境，進而影響輔助生殖技術(shù)成功率。中國專利申請CN112384633A描述了一種基于陰道內(nèi)陰道加德納菌、乳酸桿菌等的相對豐度來預測輔助生殖技術(shù)不會導致懷孕的方法。中國專利202210918884.3描述了一種基于宮頸內(nèi)卷曲乳酸桿菌、惰性乳酸桿菌的相對豐度來預測輔助生殖技術(shù)成功妊娠的方法。這些預測方法初步探索了生殖道系統(tǒng)微生物組對于預測輔助生殖技術(shù)成功率的可能性。盡管如此，隨著微生物組檢測技術(shù)和醫(yī)學認知的不斷進步與完善，臨床實踐的不斷累積，微生物對于輔助生殖技術(shù)結(jié)局預測的方法也在不斷標準化和精準化，預測的敏感性和特異性也逐漸提高，以便切實滿足臨床醫(yī)療需求。

腸道菌群對女性生殖功能起著不可忽視重要作用，但目前的研究多集中在動物模型研究或單個疾病與對照的研究，并沒有研究腸道菌和代謝物對輔助生殖妊娠結(jié)局影響的研究。發(fā)明人在開展一項旨在評估SCFAs與不孕癥女性輔助生殖臨床妊娠結(jié)局關(guān)系的病例對照研究時，發(fā)現(xiàn)丙酸水平較高對臨床妊娠結(jié)局有負面影響，且與葡萄糖代謝指標甘油三酯和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。利用腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸丙酸對輔助生殖臨床妊娠結(jié)局進行預測，發(fā)現(xiàn)預測結(jié)果很準確，因此本發(fā)明創(chuàng)新性的提出丙酸可以作為預測標志物來對輔助生殖妊娠結(jié)局進行預測，實現(xiàn)了安全、無創(chuàng)且精準的預測方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了一種預測不孕癥女性輔助生殖妊娠結(jié)局的標志物。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，擬采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面涉及丙酸作為預測不孕癥女性輔助生殖妊娠結(jié)局標志物的用途。本發(fā)明首次觀察到糞便丙酸水平與臨床妊娠結(jié)局相關(guān)，ROC曲線顯示丙酸對臨床妊娠結(jié)局的預測效果高于空腹血糖水平、甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述標志物還包括空腹血糖水平、甘油三酯、胰島素抵抗指數(shù)中的至少1種、2種或者3種。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)糞便丙酸與其他因素聯(lián)合使用的預測效果得到提升。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述丙酸是指糞便中的丙酸。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述輔助生殖是指胚胎植入。

在本發(fā)明的另一方面，還涉及一種預測接受輔助生殖技術(shù)的不孕癥患者妊娠結(jié)局的方法，其特征在于所述方法包括如下步驟：