[發(fā)明專利]石蒜堿衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211500349.2
• 申請(qǐng)日: 2022-11-28
• 公開（公告）號(hào): CN115974890A
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 顏世強(qiáng);楊杰;何淑旺;王文笙;程中偉;胡醒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司;北京達(dá)因高科兒童藥物研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D491/16
• 分類號(hào): C07D491/16;A61K31/475;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 孫維傲

1.一種化合物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：

或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其藥學(xué)上可接受的鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、葡糖酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，其藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括式I所示化合物與水、乙醇、異丙醇、丙酮中的任一種形成的溶劑合物。

4.制備權(quán)利要求1所述的化合物的方法，包括：以石蒜堿為起始化合物，采用叔丁基二甲基氯硅烷對(duì)其2位羥基選擇性保護(hù)，得到中間體INA；中間體INA與乙酰丙酸發(fā)生酯化反應(yīng)，隨后脫去2位的硅烷保護(hù)基，得到中間體INB；中間體INB與對(duì)氟苯硫乙酸發(fā)生酯化反應(yīng)，得到中間體INC；中間體INC在醋酸肼的存在下脫除1位的乙酰丙酰基；得到式I所示的石蒜堿衍生物；

其中，INA、INB以及INC的結(jié)構(gòu)如下所示：

5.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。

6.一種藥物制劑，其包含權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料或載體。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑選自片劑、膠囊劑、丸劑和注射劑。

8.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物或權(quán)利要求5所述的藥物組合物或權(quán)利要求6或7所述的藥物制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤選自肺癌、肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胃癌、結(jié)腸癌和食管癌。