[發明專利]一種3-氨基吲唑類化合物的制備及其治療帕金森病的應用

在審

• 申請號: 202211478640.4
• 申請日: 2022-11-23
• 公開（公告）號: CN115784993A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發明（設計）人: 歐陽亮;王貫;帥雯;王傲雪;王欣
• 申請（專利權）人: 四川大學華西醫院
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56;A61K31/416;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/496;A61P25/16
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本發明涉及一類3?氨基吲唑類化合物的制備及其應用，屬于藥學技術領域。本發明解決的技術問題是提供一種作為靶向JNK3的抑制劑的3?氨基吲唑類化合物。該化合物包括如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有抑制JNK3蛋白的活性，可以作為JNK3的抑制劑，具有抗帕金森病活性，表現出優越的神經保護作用。本發明化合物優選為抗帕金森病化合物，其特點是具有合理的血腦屏障滲透性、低毒性的高選擇性JNK3抑制劑。

技術領域

本發明涉及一種3-氨基吲唑類化合物的制備及其應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

c-Jun氨基末端激酶3(c-Jun N-terminal kinase 3，JNK3)是主要在大腦中表達的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases，JNKs)亞型，在神經系統發育中起著至關重要的作用，并參與學習，大腦發育和軸突形成。JNK3通過級聯反應被激活，以促進基因轉錄，細胞分化和凋亡，以及響應應激刺激，細胞外生長因子和其他刺激的軸突變化。JNK3是導致突觸功能障礙的主要因素之一，而突觸功能障礙是神經精神疾病和神經發育疾病的共同點。JNK3的激活對于在帕金森(PD)、阿爾茲海默癥(AD)、亨廷頓舞蹈癥(HD)等神經退行性疾病中引發細胞凋亡和神經元死亡方面至關重要。

由于JNK亞型(JNK1、JNK2和JNK3)的序列相似性，現有的JNK3抑制劑的選擇性導致其難以發揮理想的抗PD作用，本發明設計并合成了一系列靶向JNK3的3-氨基吲唑類抑制劑。該類抑制劑能夠通過抑制JNK3蛋白在神經細胞中表現出良好的神經保護活性，因此針對于此類抑制劑的開發具有很廣闊的研究前景。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種作為靶向JNK3的3-氨基吲唑類抑制劑。

本發明提供如下所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

其中，R¹為

R²為

R³為

R⁴為

本發明還提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗帕金森藥物中的用途。

進一步的，所述抗帕金森藥物優選為靶向JNK3的抑制劑類藥物。

本發明制備的化合物或其藥學上可接受的鹽，可以作為靶向JNK3的抑制劑，具有神經保護活性，能有效的保護神經細胞。本發明化合物對神經細胞具有保護作用。

附圖說明

表1、表2、表3和表4為上述化合物的對JNK3的抑制活性檢測結果。

表1.式I相關化合物的JNK3抑制活性測試結果

表2.式II相關化合物的JNK3抑制活性測試結果

表3.式III相關化合物的JNK3抑制活性測試結果

表4.式IV相關化合物的JNK3抑制活性測試結果

圖1為化合物57處理后，對MPP+造模的SY5Y細胞的保護活性。

具體實施方式