[發明專利]一種貝利司他茶堿共晶及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202211465525.3
• 申請日: 2022-11-22
• 公開（公告）號: CN115925708A
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 龔俊波;歐陽瑞靈;李中華;匡雯婕;韓丹丹;吳送姑
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D473/08
• 分類號: C07D473/08;C07C303/44;C07C303/40;C07C311/21;A61K31/18;A61K47/22;A61P35/00
• 代理公司: 天津企興智財知識產權代理有限公司 12226
• 代理人: 韓敏

本發明提供了一種貝利司他茶堿共晶及其制備方法和應用，所述貝利司他茶堿共晶是由貝利司他藥物和茶堿按照摩爾比1：1結合而成；所述貝利司他茶堿共晶為三斜晶系，空間群為晶胞參數為α＝95.198(1)°，β＝99.050(1)°，γ＝95.056(1)°；晶胞體積為Z＝2。本發明提供的貝利司他茶堿共晶在不改變貝利司他共價鍵情況下，改善了藥物的穩定性和溶解度，提高藥效和生物利用度，利于貝利司他口服制劑開發。本發明采用研磨法制備，工藝簡單、條件溫和、重復性好、綠色環保，適合大規模生產。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種貝利司他茶堿共晶及其制備方法和應用。

背景技術

貝利司他是一種具有磺酰胺-異羥肟酰胺結構的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC抑制劑)。化學名為：(2E)-N-羥基-3-[3-(苯磺酰胺)苯基]丙烯酸-2-酰胺。貝利司他是目前國際市場公認的治療T細胞淋巴瘤的最佳藥物之一，該藥最早由丹麥制藥公司研制，2009年被FDA授予孤兒藥身份，2014年獲得FDA批準以商品名為上市，成為第三種獲準用于治療罕見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的藥物。由于分子結構中獨特的異羥肟酸官能團，貝利司他在癌癥、心血管疾病、艾滋病毒、阿爾茨海默病、瘧疾、過敏性疾病、結核等疾病的治療中也發揮著重要作用，尤其是與其他抗癌藥物和/或放射療法聯合使用。

根據生物藥劑學分類系統(BCS)的分類，貝利司他屬于BCSⅡ類藥物，在水中的溶解度只有0.14mg/mL(25℃)，具有低溶解度和高滲透性的性質。貝利司他凍干粉針主要用于靜脈注射，美國食品和藥物管理局(FDA)推薦劑量為1000mg/m2。為維持體內藥物濃度，凍干粉針劑在使用時會產生惡心、嘔吐、乏力、發燒、貧血等不良反應，甚至還會導致包括肝衰竭、血小板減少、肌酸酐上升、胃腸道毒性、肺炎、腫瘤溶解綜合征等嚴重的副作用。因此，為了提高藥物的水溶性，減少注射帶來的不良反應，增加患者依從性，貝利司他的口服制劑開發引起了很多科研人員的關注。

共晶是一種可以快速有效的改善藥物活性藥物成分的物化性質的新手段。通過氫鍵、范德華力、π-π堆積、鹵素鍵等非共價鍵作用將藥物活性成分與共晶配體結合在同一晶格。在不破壞藥物活性成分的共價鍵情況下，最大限度的保留了藥物的生理活性，同時改善藥物的理化性質，有效提高了藥物的穩定性、溶解度、溶出度和生物利用度，在藥物學和生物醫學領域顯示出了潛在的應用前景。目前還未公開任何貝利司他共晶藥物及其相應的制備方法。

發明內容

對于貝利司他注射劑帶來的患者依從性差，藥物本身水溶性低等問題，本發明目的在于提供一種貝利司他茶堿共晶及其制備方法和應用，本發明提供的貝利司他-茶堿共晶不但改善了貝利司他藥物溶解度，且物理化學穩定性高，制備工藝安全、溶劑用量少、重復性好、條件溫和，有利于工業化生產及后續藥物開發，尤其用于貝利司他口服制劑的開發。

本發明目的之一在于提供一種貝利司他茶堿共晶，所述貝利司他茶堿共晶是由貝利司他藥物和茶堿按照摩爾比1：1結合而成；

所述貝利司他茶堿共晶為三斜晶系，空間群為晶胞參數為α＝95.198(1)°，β＝99.050(1)°，γ＝95.056(1)°；晶胞體積為Z＝2。

優選地，使用Cu-Kα射線輻射，所述貝利司他茶堿共晶以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖在10.1±0.2°、10.6±0.2°、10.9±0.2°、11.9±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、17.8±0.2°、18.0±0.2°、19.8±0.2°、20.3±0.2°、20.9±0.2°處有特征衍射峰；

優選地，使用Cu-Kα射線輻射，所述貝利司他茶堿共晶以衍射角2θ表示的X-射線粉末衍射圖還在5.3±0.2°、12.9±0.2°、13.9±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、16.5±0.2°、20.9±0.2°、22.1±0.2°、22.4±0.2°、22.8±0.2°、23.3±0.2°、24.1±0.2°處有特征衍射峰。