[發(fā)明專利]三嗪衍生物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211453696.4
• 申請日: 2022-11-21
• 公開（公告）號: CN115504968B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設計）人: 吳勁梓
• 申請（專利權）人: 歌禮生物科技（杭州）有限公司
• 主分類號: C07D403/14
• 分類號: C07D403/14;C07D401/14;A61K31/53;A61P31/14;A61P31/16;A61P31/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

公開了通式I所示的三嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、氘代物、前藥或代謝產(chǎn)物：其中R¹、R²、Rx、R¹⁰、R_a、R_b、X、Y、h和k如本公開所定義。

技術領域

本公開大體上涉及藥物化學領域，更具體地，本公開涉及三嗪衍生物。

背景技術

冠狀病毒(CoV)是一種包膜正鏈RNA致病病毒家族，可導致急性和慢性疾病，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、普通感冒、下呼吸道感染和腹瀉。HcoV-229E和HcoV-OC43是自1995年以來首次發(fā)現(xiàn)的人畜共患病毒株。

冠狀病毒進入宿主細胞后會被分解釋放出核衣殼和病毒基因組。宿主細胞核糖體將病毒基因組的開放閱讀框架(ORF)1a和ORF1b分別翻譯成多聚蛋白pp1a和pp1b，用于編碼16個非結構蛋白(nsps)，而其余的ORF編碼結構蛋白和附屬蛋白。3C樣半胱氨酸蛋白酶(3Clpro)和木瓜樣半胱氨酸蛋白酶(Plpro)催化PP裂解生成nsp2-16，進而形成復制-轉(zhuǎn)錄復合體(RTC)。這些蛋白酶活性缺失會導致病毒生命周期停止。并且，3Clpro的結構和功能在冠狀病毒中高度保守。因此，3Clpro成為開發(fā)抗廣譜冠狀病毒藥物的潛在有效靶點。目前報道的3Clpro抑制劑包括共價擬肽類抑制劑和非共價小分子抑制劑。擬肽類共價抑制劑雖然對3Clpro具有顯著的抑制活性，但是共價抑制劑靶點選擇性較差，存在不可預測的毒副作用以及代謝穩(wěn)定性差等問題。非共價小分子抑制劑是更好的選擇，然而目前報道的非共價小分子抑制劑非常匱乏，存在結構單一、酶抑制活性較弱、成藥性較差等問題。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本公開涉及通式I所示的三嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、氘代物、前藥或代謝產(chǎn)物：

其中

R¹、R²和R¹⁰各自獨立地選自氫、鹵素、氘；

Rx選自氫、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3個氘、鹵素、羥基、氰基或烷氧基取代；

R_b選自氫、氘、鹵素、氰基；

k＝2、3或4；

B環(huán)為含N的六元雜芳環(huán)，并且可以被h個R_a取代；

R_a選自氫、氘、鹵素、鹵代烷基或烷基；

h＝0、1或2，

X選自C或N；

Y選自烷基、Cl或Br。

另一方面，本公開涉及如下所示的三嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、氘代物、前藥或代謝產(chǎn)物：

又一方面，本公開涉及藥物組合物，其包含治療有效量的通式I所示的三嗪衍生物、其藥學上可接受的鹽、氘代物、前藥或代謝產(chǎn)物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，

其中

R¹、R²和R¹⁰各自獨立地選自氫、鹵素、氘；

Rx選自氫、氘、氰基、烷基、烯基、炔基；其中烷基、烯基、炔基可被1到3個氘、鹵素、羥基、氰基或烷氧基取代；

R_b選自氫、氘、鹵素、氰基；

k＝2、3或4；

B環(huán)為含N的六元雜芳環(huán)，并且可以被h個R_a取代；