[發(fā)明專利]一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211436595.6
• 申請日: 2022-11-16
• 公開（公告）號: CN116115770A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 伍滿香;李強(qiáng);陳天翔;吳愛國;王聯(lián)芙;謝東
• 申請（專利權(quán)）人: 寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院;中國科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K41/00;A61K9/127;A61K47/36;A61K47/24;A61K31/7048;A61K31/12;A61K31/585;A61K36/185;A61K31/704;A61K49/18;A61P35/00
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33243
• 代理人: 洪珊珊

本發(fā)明屬于定點(diǎn)爆破診療材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制備的中藥氣彈為納米級具有較好的穩(wěn)定性和特異性靶向，增加了藥物在腫瘤部位的富集，可在光熱作用下逐漸發(fā)生相變導(dǎo)致納米顆粒粒徑不斷增大為微米級實(shí)現(xiàn)定點(diǎn)爆破釋放藥物；本發(fā)明在光熱治療導(dǎo)致的CAFs可重塑腫瘤基質(zhì)，增加藥物及免疫細(xì)胞向腫瘤組織的滲透及浸潤，改善腫瘤治療抵抗；本發(fā)明在光熱治療導(dǎo)致的腫瘤免疫原性死亡可協(xié)同增效中藥調(diào)節(jié)免疫的抗腫瘤作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于定點(diǎn)爆破診療材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated?fibroblasts，CAFs)約占腫瘤基質(zhì)細(xì)胞的50％以上，為腫瘤微環(huán)境中最主要的成分之一，其可通過與腫瘤微環(huán)境中其他細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。大量研究表明，CAFs通過分泌多種細(xì)胞生長因子或代謝產(chǎn)物促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移。此外，CAFs還參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑，可增加腫瘤細(xì)胞對治療藥物的耐受性，抑制腫瘤組織中免疫細(xì)胞的活化并阻止藥物與免疫細(xì)胞向腫瘤組織的深層滲透，從而降低腫瘤治療效果。因此，研發(fā)針對CAFs的腫瘤微環(huán)境調(diào)控策略以中斷其與腫瘤細(xì)胞之間的聯(lián)系，克服其屏障作用，是抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的新手段。

目前，針對CAFs的腫瘤微環(huán)境調(diào)控的策略主要有改變CAFs的表型，使其變成抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移的表型；直接殺傷CAFs重塑腫瘤微環(huán)境；干擾CAFs活化，使其恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)等。然而，傳統(tǒng)的遞藥策略存在藥物分布特異性差，生物利用率低及毒副作用大等問題，從而極大地限制了該策略在腫瘤治療中的應(yīng)用。此外，在腫瘤靶向治療方面，鑒于腫瘤外基質(zhì)及腫瘤細(xì)胞的分布特點(diǎn)，單一的靶向策略也難以取得理想的效果。因此，研發(fā)出CAFs、腫瘤細(xì)胞順序遞藥的策略，是靶向調(diào)控腫瘤外基質(zhì)重塑腫瘤微環(huán)境、增效腫瘤治療的關(guān)鍵所在。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種定點(diǎn)釋藥、釋氧的兩親性材料核內(nèi)雙載的微環(huán)境重塑中藥納米氣彈。

本發(fā)明的上述目的通過如下方案方式實(shí)現(xiàn)：一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈，納米氣彈包括氟碳液滴、光敏藥物、磁共振造影劑、中藥化合物和含靶向藥物的保護(hù)膜。

本發(fā)明制備的中藥氣彈為納米級，具有粒徑小、較好穩(wěn)定性和特異性靶向功能，有助于增加藥物在腫瘤部位的富集。在微環(huán)境調(diào)控方面，本發(fā)明將光熱消解腫瘤基質(zhì)及中藥調(diào)節(jié)腫瘤外基質(zhì)成分的作用相結(jié)合；抗腫瘤方面，本發(fā)明將光熱治療的熱損傷及誘導(dǎo)的免疫原性死亡與中藥調(diào)節(jié)免疫的功能相結(jié)合，充分激活機(jī)體免疫。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，氟碳載氧液滴包括全氟正戊烷、全氟己烷中的至少一種。本發(fā)明通過受熱逐漸發(fā)生相變導(dǎo)致納米顆粒粒徑不斷增大為微米級，從而實(shí)現(xiàn)超聲成像。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，光敏藥物包括ICG、ICG衍生物、IR808、IR808衍生物、苝酰亞胺、苝酰亞胺衍生物中的至少一種。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，磁共振造影劑為釓雙胺、釓噴酸葡胺、釓貝葡胺、釓弗塞胺、釓特酸葡甲胺、釓特醇、釓布醇、釓塞酸二鈉中的至少一種。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，靶向藥物包括靶向CAFs的成分和靶向腫瘤細(xì)胞的成分中的至少一種；

其中靶向CAFs的成分包括靶向CAFs藥物、靶向CAFs多肽、靶向CAFs蛋白中的至少一種；

靶向腫瘤細(xì)胞的成分包括靶向腫瘤細(xì)胞藥物、靶向腫瘤細(xì)胞多肽、靶向腫瘤細(xì)胞蛋白中的至少一種。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，中藥化合物包括人參皂苷、黃芪甲苷、姜黃素、雷公藤甲素、鴉膽子油乳中的至少一種。

在上述的一種微環(huán)境重塑中藥納米氣彈中，保護(hù)膜包括PC磷脂，PC磷脂為卵磷脂、氫化大豆磷脂、磷脂衍生物中的至少一種。