[發(fā)明專利]痛風(fēng)藥物雜質(zhì)的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211430913.8
• 申請(qǐng)日: 2022-11-16
• 公開（公告）號(hào): CN115594676A
• 公開（公告）日: 2023-01-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖揚(yáng)帆;蔣小芳;馬國棟;李貴千;李田田;李倩;鄭冬雪;劉永存;張貞貞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東海雅醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 青島發(fā)思特專利商標(biāo)代理有限公司 37212
• 代理人: 耿霞

本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及痛風(fēng)藥物雜質(zhì)的制備方法。所述痛風(fēng)藥物雜質(zhì)記為HY02，是以HY01、HYSM02和K₂CO₃為原料，經(jīng)過反應(yīng)提純得到。本發(fā)明的制備方法，工藝參數(shù)可控，反應(yīng)溫和，制備得到的雜質(zhì)HY02純度高，滿足作為痛風(fēng)藥物HY?0902制劑定性及定量分析檢測(cè)對(duì)照品的要求，通過該雜質(zhì)的研究可以提高痛風(fēng)藥物HY?0902制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為痛風(fēng)藥物HY?0902的安全用藥提供保證。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物雜質(zhì)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及痛風(fēng)藥物雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)

常見的痛風(fēng)類藥物主要有苯溴馬隆、丙磺舒、別嘌醇、秋水仙堿、非布司他（Febuxostat）、阿斯利康的雷西納德（Lesinurad）等。上述藥品雖然在治療痛風(fēng)上有較好的療效，但同時(shí)也都存在一定的毒副作用，例如丙磺舒容易引起腎結(jié)石，苯溴馬隆具有明顯的肝毒性，非布司他會(huì)引起嚴(yán)重肝損傷、心血管副作用和胃腸道不適。

因此，開發(fā)療效更好、安全性更高的治療高尿酸血癥藥物為臨床亟需。研發(fā)人員在雷西那德的基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)篩選和優(yōu)化，通過探索和發(fā)現(xiàn)更好的二芳基甲烷主鏈的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，采用基于配體的骨架躍遷的藥物設(shè)計(jì)，用類嘌呤片段及不同長度的取代基對(duì)硫代側(cè)鏈進(jìn)行修飾，并通過改變芳香取代基的類型，增加結(jié)構(gòu)的多樣性，得到新一代的URAT1抑制劑，即HY-0902。HY-0902是一種安全性更好，毒副作用更低，有效性明確的抗痛風(fēng)類新型化合物，其具有更好的構(gòu)效關(guān)系和對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）的抑制作用。其中，HY-0902結(jié)構(gòu)式如下：

。

為了進(jìn)一步保證藥品質(zhì)量，防范用藥安全，需要對(duì)HY-0902的相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行研究。HY02是HY-0902工藝制備過程中的一種雜質(zhì)，含量極少，不可分離。為了提供可供研究量的雜質(zhì)HY02，需要對(duì)其制備方法進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：提供一種痛風(fēng)藥物雜質(zhì)的制備方法，工藝參數(shù)可控，反應(yīng)溫和，制備的雜質(zhì)純度高，滿足作為痛風(fēng)藥物HY-0902制劑定性及定量分析檢測(cè)對(duì)照品的要求，通過該雜質(zhì)的研究可以提高痛風(fēng)藥物HY-0902制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為痛風(fēng)藥物HY-0902的安全用藥提供保證。

本發(fā)明所述的痛風(fēng)藥物雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

（1）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)溶劑中依次加入HY01、HYSM02、K₂CO₃，升溫至50~60℃，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)4~5h，然后降溫至20~30℃，過濾，得到濾餅A和濾液A；

（2）將濾餅A用有機(jī)溶劑淋洗，得到淋洗液A；淋洗液A和濾液A合并，加入活性炭，升溫至50~60℃攪拌20~60min，然后降溫至20~30℃，抽濾，得到濾餅B和濾液B；將濾餅B用有機(jī)溶劑淋洗，得到淋洗液B；將淋洗液B和濾液B真空濃縮至無餾分，得到濃縮物；

（3）將濃縮物加入至乙酸乙酯中溶解，再加入除鈀試劑，升溫至50~60℃攪拌2~3h，然后降溫至20~30℃，抽濾，得到濾餅C和濾液C；將濾餅C用乙酸乙酯溶解后，用水洗滌，靜置分層；將得到的有機(jī)相繼續(xù)用氯化鈉溶液洗滌，靜置分層；再將得到的有機(jī)相真空濃縮至無餾分，收料，得到痛風(fēng)藥物雜質(zhì)。

所述痛風(fēng)藥物雜質(zhì)記為HY02，結(jié)構(gòu)式如下：

；

所述HY01結(jié)構(gòu)式如下：

；

所述HYSM02（2-氯丙酸乙酯）結(jié)構(gòu)式如下：

。

雜質(zhì)HY02的合成工藝路線如下：

。

步驟（1）中，HY01、HYSM02、K₂CO₃的摩爾比為1:（1.1~1.5）:（0.5~1.5）。

步驟（1）中，有機(jī)溶劑為丙酮或乙腈；有機(jī)溶劑與HY01體積質(zhì)量比為（5~20）:1L/kg。