[發明專利]13,14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物及其制備和應用

在審

• 申請號: 202211412756.8
• 申請日: 2022-11-11
• 公開（公告）號: CN116120254A
• 公開（公告）日: 2023-05-16
• 發明（設計）人: 謝恬;白仁仁;葉向陽;朱俊龍
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;C07D519/00;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/4245;A61K31/496
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 朱亞冠

本發明公開了13,14?雙一氧化氮供體?β?欖香烯衍生物及其制備和應用。本發明提供一種結構如式(I)所示的13,14?雙一氧化氮供體?β?欖香烯衍生物，或其可藥用鹽，或溶劑化物，或其對映異構體、非對映異構體。本發明衍生物在設計策略上優于以往的β?欖香烯一氧化氮供體型衍生物，引入了可提高體內抗腫瘤活性的酰胺結構作為連接臂，提高了體內穩定性，并且對臨床上缺乏有效治療藥物的白血病具有很好的治療活性。

技術領域

本發明涉及藥物化學和新藥研發領域，具體涉及13,14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物及其制備和應用。

背景技術

天然產物是天然藥物自然進化和長期更新所保留的優勢結構，可參與多種靶蛋白的作用并發揮特定的活性，具有廣泛的生物活性，如，抗炎癥、抗腫瘤、抗抑郁等。在過去的幾十年里，天然產物已經成為新藥開發的重要來源。絕大多數抗癌和抗炎藥物來自天然產品或其衍生物，如從莪術中提取的抗腫瘤藥物欖香烯。

小分子化合物欖香烯是從莪術干燥塊莖中提取分離的倍半萜類揮發油。截至目前，欖香烯已發現多種構型，其中β-欖香烯是發揮抗腫瘤活性的主要成分。在我國，欖香烯其口服乳和注射液已被國家食品藥品監督局批準，具有廣譜抗腫瘤活性，是臨床上廣泛應用的晚期腫瘤治療藥物。但因其水溶性差、生物利用度低而受到限制。因此，有必要對β-欖香烯進行結構修飾和改造，引入一氧化氮(NO)供體等其他抗腫瘤藥效團，一方面改善其理化性質，另一方面提高其抗腫瘤活性。

NO作為氣體信使分子，在體內產生廣泛的生物活性作用。研究發現，在巨噬細胞內，由細胞毒素刺激下產生的NO，能夠有效阻斷腫瘤細胞DNA的生成，起到抗腫瘤作用。但是，NO作為水溶性自由基氣體小分子，因其在體內擴散、轉移迅速，半衰期較短，導致不能有效積累和轉移。因此，在新藥研發中一般使用NO供體與藥物進行拼接，在要入進入體內后，可釋放出NO，進而發揮抗腫瘤作用。但是，NO供體對NO的釋放缺乏靶向性，不會僅僅在腫瘤部位釋放NO。在藥物分子進入血液循環后，就可能代謝分解，釋放NO。這雖然是NO供體型藥物的一個不足，但是這血液中釋放的NO卻可以殺滅血液中的腫瘤細胞，為白血病的治療提供了機會。

發明內容

本發明的第一個目的是針對現有技術的不足，提供一種13,14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物，以13,14-雙氯-β-欖香烯為原料，首先引入含氮結構作為連接臂，制備得到13,14-雙胺-β-欖香烯中間體，再與呋咱NO供體連接，最終制備得到具有新型連接臂的13，14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物。

一種13，14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物，或其可藥用鹽，或溶劑化物，或其對映異構體、非對映異構體，所述13，14-雙一氧化氮供體-β-欖香烯衍生物的結構如式(I)所示：

其中：

R¹為含氮原子的直鏈或環狀胺結構；

R²、R³分別獨立選自C_1-10鏈烷基、C_3-12環烷基、C_6-12芳基、5-10元環雜芳基、C_2-10烯基、C_2-10炔基或C_2-10烷氧基。

作為優選，式(I)中：

R¹為C_2-5的含氮原子的直鏈胺結構或C_3-10的環狀胺結構；

R²、R³分別獨立選自C_2-6的鏈烷基、C_2-6的烯基、C_2-6的炔基。

在一優選例中，式(I)中：