[發(fā)明專利]BX795在制備治療慢性髓性白血病藥物上的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202211412605.2
• 申請日: 2022-11-11
• 公開（公告）號: CN115778958A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 樸正浩;趙志明;張蕾;吳一凡;郭圣潔;孫青穎
• 申請（專利權(quán)）人: 杭州師范大學(xué)
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/02
• 代理公司: 杭州君度專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33240
• 代理人: 朱亞冠

本發(fā)明公開BX795在制備治療慢性髓性白血病藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明首次公開了BX795激活K562細(xì)胞中TBK1(Ser172)磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹死亡，比TKIs更有效抑制K562細(xì)胞的增殖；Ponatinib顯著地引起K562細(xì)胞的凋亡，而BX795沒有；Imatinib和Ponatinib阻滯細(xì)胞周期在G0/G1期，而BX795阻滯G2/M期。BX795以非凋亡程序性死亡方式引起K562細(xì)胞的死亡，與治療白血病的靶向藥物Imatinib和Ponatinib的作用機(jī)制不同。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及BX795在制備治療慢性髓性白血病藥物上的應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性髓性白血病(Chronic myeloid leukemia,CML)是一種血液系統(tǒng)腫瘤，主要是造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的染色體發(fā)生易位，所產(chǎn)生的BCR-ABL1融合蛋白表現(xiàn)異常高的酪氨酸激酶活性，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化為白血病癌細(xì)胞[1-3]。酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinaseinhibitors,TKIs)是治療白血病的靶向藥物，通過阻礙BCR-ABL1蛋白的作用，阻斷白血病癌細(xì)胞的生存信號傳導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)死亡[1-3]。TKIs包括第一代的Imatinib，第二代的Nilotinib、Dasatinib、Bosutinib和第三代的Ponatinib。在過去的二十年里，針對CML的靶向治療取得了驚人的進(jìn)展，顯著提高了CML患者的生存期，TKIs被認(rèn)為是治療白血病的突破性藥物。但是，一些患者(20-30％)在治療中出現(xiàn)藥物耐藥(Resistance)，即使是開發(fā)高選擇性和強(qiáng)效的TKIs，由于產(chǎn)生耐藥性還是無法徹底根治白血病，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[1-3]。基于TKIs的白血病治療的失敗提示著BCR-ABL1融合蛋白可能具有多樣性，或者可能會(huì)涉及其它的致癌機(jī)制。研究TKIs耐藥性的潛在機(jī)制，有助于設(shè)計(jì)更有效的治療策略，提高藥物療效。但另一方面，TKIs的使用受到耐藥性和不良反應(yīng)的限制，有必要探索新的化合物來克服這些難題[1,2,4]。

BX795是一種有效的選擇性的TBK1抑制劑，抑制口腔鱗狀癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤和惡性膠質(zhì)瘤等各種癌細(xì)胞的功能[5-12]。BX795主要通過抑制腫瘤細(xì)胞中Akt的磷酸化[7-9]，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期在G2/M期[7,8]，還抑制癌細(xì)胞的增殖和遷移[9]。BX795促進(jìn)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中促凋亡蛋白Bax、p53、Caspase3和Caspase9的表達(dá)[12]，但是在抑制黑色素瘤細(xì)胞時(shí)并沒有明顯的Annexin V染色陽性[13]。由此可以推測，BX795對癌細(xì)胞的作用可能有一定的選擇性和多樣性。目前為止，有關(guān)BX795在白血病癌細(xì)胞的研究還沒有文獻(xiàn)報(bào)道。

細(xì)胞凋亡是殺死癌細(xì)胞的最有效的死亡方式，但是癌細(xì)胞抵抗凋亡將導(dǎo)致耐藥。為了克服耐藥難題不僅要研究凋亡抗性，還需要發(fā)展非凋亡形式的程序性細(xì)胞死亡作為癌癥的替代治療[14-16]。有關(guān)CML耐藥性的研究，大部分研究選用慢性髓性白血病細(xì)胞株K562[2]。我們研究發(fā)現(xiàn)，BX795以非凋亡程序性死亡方式顯著地抑制K562細(xì)胞的增殖，希望BX795有助于研究和發(fā)展新的CML治療策略。

[參考文獻(xiàn)]

1.Alves R,Goncalves AC,Rutella S,Almeida AM,De Las Rivas J,et al.(2021)Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia-From Molecular Mechanisms to Clinical Relevance.Cancers(Basel)13.

2.Kaehler M,Cascorbi I(2021)Pharmacogenomics of Impaired TyrosineKinase Inhibitor Response:Lessons Learned From Chronic MyelogenousLeukemia.Front Pharmacol 12:696960.