[發(fā)明專利]一種6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202211412183.9 | 申請日： | 2022-11-11 |
| 公開（公告）號： | CN115557954A | 公開（公告）日： | 2023-01-03 |
| 發(fā)明（設計）人： | 謝應波;張慶;張華;羅桂云;曹云;張堯雨 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海泰坦科技股份有限公司 |
| 主分類號： | C07D487/04 | 分類號： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 北京品源專利代理有限公司 11332 | 代理人： | 劉二艷 |
| 地址： | 200235 上海市徐*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 制備 方法 | ||
本發(fā)明提供了一種6?溴?[1,2,4]三唑并[4,3?b]噠嗪的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：(1)將3,6?二溴噠嗪、干燥劑、水合肼和溶劑混合反應，反應結(jié)束后脫溶，得到脫溶后的產(chǎn)物；(2)將步驟(1)脫溶后的產(chǎn)物與甲酸混合反應，得到所述6?溴?[1,2,4]三唑并[4,3?b]噠嗪。本發(fā)明提供的制備方法操作步驟簡單，產(chǎn)物產(chǎn)率高，副產(chǎn)物6?肼基噠嗪?3?醇的含量低。
技術(shù)領域
本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法，尤其涉及一種產(chǎn)率高的6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法。
背景技術(shù)
6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪可調(diào)控下游基因c-myc和其相關靶基因的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)節(jié)下游的信號通路，發(fā)揮特定作用，包括治療疾病如炎性疾病、癌癥和AIDS，具有很高的活性，并且具有較好的細胞活性和代謝穩(wěn)定性，因此可以成為治療腫瘤的有效藥物。
CN108069959A公開了一種含氮雜環(huán)類化合物、其制備方法、藥物組合物及應用，其中公開了6-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-b]噠嗪的制備過程，以3,6-二溴噠嗪為原料，將其與水合肼反應得到3-溴-6-肼基噠嗪，之后與甲酸反應得到產(chǎn)物。然而其中總產(chǎn)率僅為46％，產(chǎn)率較低。
由于目前6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的合成方法負責，產(chǎn)率不高。因此，如何提供一種步驟簡單、產(chǎn)率高的6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法，成為了亟待解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法，尤其提供一種產(chǎn)率高的6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法操作步驟簡單，產(chǎn)物產(chǎn)率高，副產(chǎn)物6-肼基噠嗪-3-醇的含量低。
為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
本發(fā)明提供了一種6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
(1)將3,6-二溴噠嗪、干燥劑、水合肼和溶劑混合反應，反應結(jié)束后脫溶，得到脫溶后的產(chǎn)物；
(2)將步驟(1)脫溶后的產(chǎn)物與甲酸混合反應，得到所述6-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪。
本發(fā)明創(chuàng)造性地通過向反應體系中加入干燥劑，使得反應體系中游離的水分減少，在大規(guī)模生產(chǎn)中能夠大大減少了副產(chǎn)物6-肼基噠嗪-3-醇的生成，提高了反應的產(chǎn)率，還使得反應結(jié)束后可以無需進行純化直接進行下一步反應，減少了操作步驟。
由于常規(guī)水合肼在直接干燥時容易出現(xiàn)爆炸，因此在常規(guī)使用時會盡可能避免對水合肼的干燥處理。然而本發(fā)明打破常規(guī)思路，直接向反應體系中加入干燥劑，不僅有效減少了反應體系中游離的水，減少了在大規(guī)模生產(chǎn)下副產(chǎn)物6-肼基噠嗪-3-醇的生成，還通過在溶劑中的反應避免了水合肼干燥時可能出現(xiàn)的爆炸情況。
優(yōu)選地，步驟(1)所述干燥劑包括無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、分子篩、無水氯化鈣、無水硫酸鈣或活性氧化鋁中任意一種或至少兩種的組合，例如無水硫酸鈉和無水硫酸鎂的組合、無水硫酸鈉和分子篩的組合或無水氯化鈣和無水硫酸鈣的組合等，但不限于以上所列舉的組合，上述組合范圍內(nèi)其他未列舉的組合同樣適用。
優(yōu)選地，步驟(1)所述干燥劑為無水硫酸鈉。
上述特定干燥劑能夠有效減少反應體系中的水分，提高反應的產(chǎn)率，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，并且還不干擾正常反應以及后續(xù)反應的進行；同時在優(yōu)選范圍內(nèi)干燥劑的效果進一步提升。
優(yōu)選地，步驟(1)所述3,6-二溴噠嗪與水合肼的質(zhì)量比為(1.5-2.5):1。
優(yōu)選地，步驟(1)所述干燥劑與水合肼的質(zhì)量比為(1-6):5。
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