[發明專利]藥物組合物在制備抑制人非小細胞肺癌細胞活性的組合物中的應用

在審

• 申請號: 202211409436.7
• 申請日: 2022-11-09
• 公開（公告）號: CN116270683A
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 楊朝勇;陳映汶;林黎;王曉宇;那行
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00;A61K31/551
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 姜謐

本發明公開了藥物組合物在制備抑制人非小細胞肺癌細胞活性的組合物中的應用，該藥物組合物至少包括依托泊苷與BET蛋白降解劑ARV?771。本發明通過依托泊苷抑制A549細胞對ARV?771的抗藥性，從而進一步抑制肺癌細胞的活性，促進肺癌細胞的凋亡，提升對其殺傷效果，同時避免高劑量給藥可能產生的藥物副作用效果。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及藥物組合物在制備抑制人非小細胞肺癌細胞活性的組合物中的應用。

背景技術

肺癌是一種原發于肺部支氣管黏膜或腺體的惡行腫瘤，主要包括鱗癌、腺癌、小細胞癌與大細胞癌幾種類型，可直接分為小細胞肺癌與非小細胞細胞肺癌兩大類，其中非小細胞肺癌占肺癌總數的85％～90％，為主要的肺癌類型。目前，肺癌已經成為全球發病率最高、死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，正在極大威脅人類的健康與生命。在我國，肺癌發病率與死亡率持續多年位列各類癌種第一，且發病率仍在持續上升，因此，對肺癌的預防與治療刻不容緩。目前肺癌的主要治療手段包括藥物治療、手術治療、放射治療等，而并不是每位患者都是適合進行手術治療和放射治療，對于適合藥物治療的患者，如何通過針對性藥物治療抑制肺癌細胞的活性、有效促進其凋亡或抑制轉移已成為研究的熱點與難點。

發明內容

本發明目的在于克服現有技術缺陷，提供藥物組合物在制備抑制人非小細胞肺癌細胞活性的組合物中的應用。

本發明的另一目的在于提供一種非診斷治療目的的人非小細胞肺癌細胞活性的抑制方法。

本發明的再一目的在于提供一種人非小細胞肺癌細胞活性抑制組合物。

本發明的技術方案如下：

藥物組合物在制備抑制人非小細胞肺癌細胞活性的組合物中的應用，其特征在于：該藥物組合物至少包括依托泊苷與BET蛋白降解劑ARV-771。

DNA拓撲異構酶II(TOP2)是一種調節DNA構象和拓撲結構的特殊酶類，在DNA復制和染色體緊縮等細胞活動中，催化DNA鏈的斷裂與結合，從而改變DNA的拓撲狀態。腫瘤細胞相比于正常細胞處于更活躍的分裂、增殖狀態，DNA的拓撲結構需要更經常改變，因此TOP2也更加活躍，TOP2也成為多種抗腫瘤藥物的細胞內靶點。TOP2A是一種編碼DNA拓撲異構酶II的基因，該基因多種突變也與細胞的耐藥性有關。依托泊苷作為TOP2抑制劑已成為常見的抗癌藥物，能充分抑制TOP2A基因的表達，進一步影響TOP2的活性，阻斷TOP2和DNA鏈重新連接的活性，從而誘導癌細胞的凋亡。目前，尚未有研究充分探究ARV-771給藥非小細胞肺癌細胞后可能出現的耐藥性情況是否與TOP2A有關、以及二者的聯合作用是否會對肺癌細胞產生更強的活性抑制效果。因此，為增強ARV-771對肺癌細胞的治療效果，并降低促凋亡過程中可能存在的耐藥性，需通過分析細胞給藥后的詳細的基因表達變化情況，制定精準靶向聯合給藥方式，以此實現最佳的抗癌效果。

ARV-771是一種基于蛋白水解靶向嵌合體技術的小分子泛BET蛋白降解劑，通過引入泛素E3連接酶，能夠有效降解BRD2、BRD3、BRD4，因此可抑制c-MYC基因的表達，進而抑制癌細胞的活性。由于ARV-771具備靶向降解靶蛋白的能力，是一種類催化的“觸發式”作用機制，而不是像小分子抑制劑通過占據BET蛋白的活性位點來抑制其活性。因此，對比其他常見的BET蛋白抑制劑JQ-1、OTX015，ARV-771的抗癌細胞增殖能力更強，是首次報道的對實體瘤具有活性的BET蛋白降解劑。有研究已證明ARV-771可以有效抑制非小細胞肺癌細胞由放化療誘導的PD-L1上調表達¹，從而抑制非小細胞肺癌細胞的抗藥性和活性，因此ARV-771有望直接應用于非小細胞肺癌細胞活性的有效抑制。然而，給藥的過程可能伴隨耐藥性的產生，目前尚未有研究充分探究ARV-771給藥非小細胞肺癌細胞后可能出現耐藥性情況，而增大給藥劑量可能會導致藥物毒副作用的產生，因此如何在合理劑量范圍內通過精準聯合給藥降低癌細胞對ARV-771的耐藥性，充分抑制癌細胞活性，成為提高藥物治療效果、進一步拓展藥物應用范圍的研究新方向。