[發(fā)明專利]一種新型多肽及其在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

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• 申請日: 2022-11-10
• 公開（公告）號: CN115785223A
• 公開（公告）日: 2023-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈文靜;關(guān)奕;張學(xué)巍;張依璇;武銀杰;戚雅萌
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C07K19/00;A61K47/64;A61K38/10;A61K33/243;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標(biāo)代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發(fā)明公開了一種對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有靶向治療作用的新型多肽及其組合物，屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。所述子宮內(nèi)膜癌靶向多肽，包括：（a）來源于人ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列的多肽；（b）由多肽（a）與穿膜肽元件形成的融合蛋白；所述多肽或融合蛋白能夠和TP53特異性結(jié)合，調(diào)控TGF?β/smad3通路的衍生多肽。本發(fā)明所述多肽，可以有效結(jié)合子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中異常增多的突變型TP53，抑制SMAD3的磷酸化和子宮內(nèi)膜癌生長，從而降低放療劑量以及化療藥物的使用濃度，提高子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的放化療敏感性，且對正常細(xì)胞無明顯副作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體地涉及一種對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有靶向治療作用的新型多肽及其組合物。

背景技術(shù)

子宮內(nèi)膜癌（EC）是發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性腫瘤。在中國，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率6.34/萬，死亡率2.18/萬，且發(fā)病率逐年升高。常規(guī)的手術(shù)聯(lián)合放化療對大多數(shù)早期患者有效，但對晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌治療效果欠佳。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，精準(zhǔn)醫(yī)療日益被關(guān)注及研究，子宮內(nèi)膜癌的靶向治療為晚期及復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌提供了新的治療方向。

近些年來，對EC發(fā)病機(jī)制和信號通路的研究不斷深入，一些突變基因和異常通路被證實在 EC治療中起重要作用。根據(jù)TCGA研究資料，大多數(shù)子宮內(nèi)膜樣腺癌有ARID1A，PTEN，CTNNB1，PIK3CA，P53，KRAS基因突變，這些突變導(dǎo)致的抑癌基因表達(dá)失調(diào)，對于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要，相應(yīng)的靶向藥物研究也成為子宮內(nèi)膜癌研究領(lǐng)域的一大熱點。

靶向治療藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞生長和存活所必需的信號通路或突變蛋白，阻止癌細(xì)胞的生長。但目前EC藥物治療仍存在很多問題，如耐藥、毒性反應(yīng)、療效不佳等，迫切需要開發(fā)更為安全有效的藥物改善EC的療效和預(yù)后，提高EC患者生存率。

發(fā)明內(nèi)容

針對上述問題，本發(fā)明提供一種對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞具有靶向治療作用的新型多肽及其組合物。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞中，當(dāng)AT豐富結(jié)構(gòu)域1A（AT-rich interactiondomain 1A gene，ARID1A）結(jié)合TP53以后，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growthfactor-β，TGF-β）信號通路，即抑制smad3的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案。

本發(fā)明提供一種新型子宮內(nèi)膜癌靶向治療多肽，氨基酸序列如SEQ .ID .1所示；

所述新型子宮內(nèi)膜癌靶向治療多肽來源于人ARID1A蛋白第1916~1934位氨基酸序列。

本發(fā)明還提供一種子宮內(nèi)膜癌靶向多肽，包括：

（a）權(quán)利要求1所述新型子宮內(nèi)膜癌靶向治療多肽；

（b）由多肽（a）與穿膜肽元件形成的融合蛋白；

（c）氨基酸序列對應(yīng)于ARID1A蛋白的C端（1916~1934aa）的多肽，或C端與穿膜肽元件形成的融合蛋白；

所述多肽（a）或融合蛋白（c）能夠和TP53特異性結(jié)合，調(diào)控TGF-β/smad3通路的衍生多肽。

進(jìn)一步地，具有以下用途：

（a）制備抗子宮內(nèi)膜癌藥物中的用途；

（b）制備增加子宮內(nèi)膜癌放療敏感性的藥物的用途；

（c）制備增加子宮內(nèi)膜癌藥物敏感性的藥物的用途。

本發(fā)明還提供一種新型子宮內(nèi)膜癌靶向治療藥物，包括權(quán)利要求2所述的子宮內(nèi)膜癌靶向多肽。

進(jìn)一步地，所述藥物為任何藥物治療學(xué)上可接受的劑型，優(yōu)選劑型為注射制劑。

進(jìn)一步地，所述藥物為任何藥物治療學(xué)上可接受的劑量。

本發(fā)明還提供一種新型放療增敏劑，包括權(quán)利要求2所述的子宮內(nèi)膜癌靶向多肽。