[發(fā)明專利]2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211401176.9
• 申請(qǐng)日: 2022-11-09
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN115572221A
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 柴金柱;郭世豪;李濤;梅青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 武漢海特生物創(chuàng)新醫(yī)藥研究有限公司
• 主分類號(hào): C07C51/41
• 分類號(hào): C07C51/41;C07C51/43;C07C59/86
• 代理公司: 武漢凌達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)事務(wù)所(特殊普通合伙) 42221
• 代理人: 劉念濤

本發(fā)明公開(kāi)了2?(4?((2?氧代?3?(丙?2?亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的制備方法，將2?(4?((2?氧代環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸在丙酮的溶劑環(huán)境下與氫氧化鈉水溶液發(fā)生水解反應(yīng)，生成相應(yīng)的羧酸鈉，去除溶劑后，使其與丙酮升溫回流，發(fā)生加成反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，即得到2?(4?((2?氧代?3?(丙?2?亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉；利用本發(fā)明方法能夠有效地制備2?(4?((2?氧代?3?(丙?2?亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉，合成工藝簡(jiǎn)潔，起始原料廉價(jià)易得。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)

關(guān)節(jié)炎（arthritis）泛指發(fā)生在人體關(guān)節(jié)及其周圍組織，由炎癥、感染、退化、創(chuàng)傷或其他因素引起的炎性疾病，可分為數(shù)十種。我國(guó)的關(guān)節(jié)炎患者臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛、功能障礙及關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重者導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾、影響患者生活質(zhì)量。

肩周炎又稱肩關(guān)節(jié)周圍炎，俗稱凝肩、五十肩。以肩部逐漸產(chǎn)生疼痛，夜間為甚，逐漸加重，肩關(guān)節(jié)活動(dòng)功能受限而且日益加重，達(dá)到某種程度后逐漸緩解，直至最后完全復(fù)原為主要表現(xiàn)的肩關(guān)節(jié)囊及其周圍韌帶、肌腱和滑囊的慢性特異性炎癥。肩周炎是以肩關(guān)節(jié)疼痛和活動(dòng)不便為主要癥狀的常見(jiàn)病癥。本病的好發(fā)年齡在50歲左右，女性發(fā)病率略高于男性，多見(jiàn)于體力勞動(dòng)者。如得不到有效的治療，有可能嚴(yán)重影響肩關(guān)節(jié)的功能活動(dòng)。肩關(guān)節(jié)可有廣泛壓痛，并向頸部及肘部放射，還可出現(xiàn)不同程度的三角肌的萎縮。

洛索洛芬鈉(Loxoprofen sodium)，化學(xué)名是2-[4-(2-氧代環(huán)戊烷-1-甲基)苯基]丙酸鈉二水合物，屬于芳基丙酸類非甾體抗炎藥，具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用，可以改善風(fēng)濕性疾病的炎性癥狀并可緩解疼痛，由日本三共株式會(huì)社首先研制，于1986年7月上市，現(xiàn)為日本非甾體抗炎藥中銷量第一的品種。其化學(xué)名為2-(4-((2-氧代環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉，結(jié)構(gòu)式為

。

其合成工藝中，結(jié)構(gòu)式為，名稱為2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的雜質(zhì)為特定雜質(zhì)之一，其中此雜質(zhì)被要求在洛索洛芬鈉中純度不得大于0.1%。故出于對(duì)洛索洛芬鈉質(zhì)量研究的需要，需要制備此特定雜質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的制備方法，以解決背景技術(shù)中提出的上述問(wèn)題。

本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉的制備方法，步驟為將結(jié)構(gòu)式為的2-(4-((2-氧代環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸加入到丙酮中，滴加40%氫氧化鈉水溶液水解成羧酸鹽，滴完升溫至回流，回流攪拌5小時(shí)后減壓濃縮溶劑，加入反應(yīng)劑丙酮，再次攪拌升溫至回流加成反應(yīng)，自然冷卻至10～30℃，冷凍析晶，抽濾，用丙酮漂洗，濾餅常壓鼓風(fēng)烘干，得到結(jié)構(gòu)式為的2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉。

其中，所述2-(4-((2-氧代環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸與氫氧化鈉的摩爾比為1：2～3。優(yōu)選1：2.6。

其中，所述加成反應(yīng)時(shí)丙酮過(guò)量，用量為3～6倍。優(yōu)選為5倍。

具體步驟為：向500ml反應(yīng)瓶中投入30g的2-(4-((2-氧代環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸和300ml丙酮，滴加40%氫氧化鈉水溶液，其中氫氧化鈉用量為9.74g～14.62g，滴完升溫至回流，回流攪拌5小時(shí)后減壓濃縮溶劑，加入90～180ml丙酮，攪拌升溫至回流，自然冷卻后放置冰箱冷凍析晶12小時(shí)左右，抽濾，用3×50ml丙酮漂洗濾餅，濾餅50℃常壓鼓風(fēng)烘干，得到2-(4-((2-氧代-3-(丙-2-亞基)環(huán)戊基)甲基)苯基)丙酸鈉24.29～26.75g。