[發(fā)明專利]一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法

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• 申請日: 2022-10-27
• 公開（公告）號: CN115677727A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐相征;董紀(jì)民;李鳳俠;閆敏;李城;程普仁;王勇進(jìn);李鑫;韓永旭
• 申請（專利權(quán)）人: 齊魯安替制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/46
• 分類號: C07D501/46;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 濟(jì)南誠智商標(biāo)專利事務(wù)所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，包括以下步驟：

(1)7-ACA或者D-7-ACA在酸的催化下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到內(nèi)酯化合物1；

(2)化合物1與化合物2在縮合劑或堿催化下進(jìn)行酰化反應(yīng)，得到化合物3；

(3)將化合物3與開環(huán)試劑在有機(jī)溶劑中攪拌混合作為料液1，將化合物UBT溶于有機(jī)溶劑中得到料液2，將料液1和料液2輸入連續(xù)微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物4；

(4)將化合物4溶于溶劑中，在酸的催化下脫去三個保護(hù)基，反應(yīng)經(jīng)后處理并用硫酸/異丙醇結(jié)晶后得到頭孢洛扎硫酸鹽粗品；

其中，

R為乙酰基或者H；

LG為羥基、磺酰氧基或者羧酰氧基；

A-為氯負(fù)離子、溴負(fù)離子或者碘負(fù)離子。

2.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，步驟(4)的粗品經(jīng)乙腈/水體系二次結(jié)晶得到頭孢洛扎硫酸鹽成品。

3.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，所述步驟(1)中使用的酸為三氟化硼氣體、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氫呋喃、鹽酸、硫酸、亞硫酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、草酸中的一種或多種的混合酸。

4.如權(quán)利要求3所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，當(dāng)以7-ACA作為反應(yīng)底物時(shí)，采用的酸為三氟化硼乙醚；當(dāng)以D-7ACA作為反應(yīng)底物時(shí)，采用的酸為甲磺酸。

5.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，所述步驟(2)中，

當(dāng)化合物2中LG為羥基時(shí)，其與化合物1發(fā)生酰化反應(yīng)需要用到縮合劑進(jìn)行催化，縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺、N,N'-碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺中的一種或多種的組合；

當(dāng)化合物2中LG為磺酰氧基或羧酰氧基時(shí)，其與化合物1發(fā)生酰化反應(yīng)需要用到堿的催化，堿為三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、N-甲基嗎啉、4-二甲基吡啶、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-雙二甲氨基萘中的一種或多種堿的組合。

6.如權(quán)利要求5所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，所述步驟(2)中，

當(dāng)化合物2中LG為羥基時(shí)，其與化合物1發(fā)生酰化反應(yīng)需要用到縮合劑進(jìn)行催化，縮合劑為N,N'-二環(huán)己基碳二亞胺或者N,N'-碳酰二咪唑；

當(dāng)化合物2中LG為磺酰氧基或羧酰氧基時(shí)，其與化合物1發(fā)生酰化反應(yīng)需要用到堿的催化，堿為三乙胺。

7.如權(quán)利要求1所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，所述步驟(3)中開環(huán)試劑為三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷和三乙基碘硅烷一種或多種的組合；所述有機(jī)溶劑為N-甲基吡咯烷酮；所述連續(xù)微反應(yīng)器中反應(yīng)溫度為60～140℃；反應(yīng)所需時(shí)間20s～120s。

8.如權(quán)利要求7所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，所述步驟(3)中所用的開環(huán)試劑為三甲基溴硅烷；所述連續(xù)微反應(yīng)器中反應(yīng)溫度為95～100℃；反應(yīng)所需時(shí)間為60～70s。

9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，

步驟(4)在酸的催化下脫去三個保護(hù)基，所用的酸為濃鹽酸、濃硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、草酸、三氟乙酸中的一種或者多種；

步驟(4)中溶解化合物4采用的溶劑為苯酚、間甲酚、苯甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯苯、乙腈、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種的混合溶劑；

步驟(4)的后處理為：反應(yīng)完畢后加入乙酸丁酯，再加入堿調(diào)pH至5.0～5.5，靜置，分液，得到水相。

10.如權(quán)利要求9所述的一種頭孢洛扎硫酸鹽的合成方法，其特征是，

步驟(4)在酸的催化下脫去三個保護(hù)基，所用的酸為濃鹽酸；

步驟(4)中溶解化合物4采用的溶劑為間甲酚。