[發(fā)明專利]一種貝美前列素手性異構體的制備方法

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• 申請日: 2022-10-27
• 公開（公告）號: CN115677549A
• 公開（公告）日: 2023-02-03
• 發(fā)明（設計）人: 韋秀瓊;張孝恒
• 申請（專利權）人: 神隆醫(yī)藥(常熟)有限公司
• 主分類號: C07C405/00
• 分類號: C07C405/00
• 代理公司: 廣州博聯知識產權代理有限公司 44663
• 代理人: 馬天鷹

1.一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于，包括如下制備步驟：

(1)以化合物1為起始原料，在三苯基磷、羧酸、偶氮二甲酸二乙酯和第一反應溶劑中進行光延反應，得到構型翻轉的酯化合物2；

(2)化合物2經過脫酰基后，得到化合物3；

(3)化合物3在第二催化劑的作用下，于第二反應溶劑中與三正丁基氫錫進行錫試劑自由基加成反應，得到化合物4；

(4)化合物4在縛酸劑下，于第三反應溶劑中與保護劑進行羥基烷化反應，得到化合物5；

(5)將有機鋰試劑在第四反應溶劑中，與氰化亞銅混合攪拌，加入化合物5，將金屬錫試劑進行金屬轉換形成銅鋰試劑6，再與化合物7進行邁格爾加成反應，得到化合物8；

(6)化合物8在第五反應溶劑中經過還原劑選擇性還原后，得到化合物9；

(7)化合物9在第六反應溶劑中，通過脫保護劑進行羥基脫保護后，得到化合物10；

(8)化合物10在第七反應溶劑中，經過乙胺試劑進行酰胺化后，得到最終產品15-epi貝美前列素；

上述制備步驟對應的化合物反應式如下所示：

2.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(1)步中，所述羧酸優(yōu)選為含碳原子數1～4的低脂肪鏈酸，所使用的羧酸、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯三者的摩爾當量一致。

3.根據權利要求2所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(1)步中，所述第一反應溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或者兩者的混合物，本反應體系的溫度介于10～30℃之間。

4.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(2)步中脫酰基的過程為，化合物2通過水解試劑或者醇解試劑被水解或者醇解，同時加入胍類或者胺類有機堿作為第一催化劑加速反應進行，本反應體系的溫度介于0～20℃之間。

5.根據權利要求4所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(2)步中，所述醇解試劑為低脂肪醇類，優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或者其混合物。

6.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(3)步中，所述第二催化劑優(yōu)選為2，2-偶氮二異丁腈，所述第二反應溶劑為干燥的甲苯、二甲苯或者兩者的混合物，同時本反應體系的溫度優(yōu)選為75～85℃之間。

7.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(4)步中，所述縛酸劑優(yōu)選為吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、咪唑中的任意一種，所述保護劑優(yōu)選為叔丁基二甲基氯硅烷，所述第三反應溶劑優(yōu)選為二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者其混合物。

8.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(5)步中，所述有機鋰試劑優(yōu)選為甲基鋰、叔丁基鋰或2-噻吩基酮酸二鋰中的任意一種，所述第四反應溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或者兩者的混合物，本反應體系的溫度優(yōu)選為-78～-50℃之間。

9.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(6)步中，化合物8中的C9羰基選擇性還原為羥基，所述還原劑為三仲丁基硼氫化鋰或硼氫化鈉中的任意一種，所述第五反應溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲醇、甲苯中或者其混合物，本反應體系的溫度優(yōu)選為-78～-75℃之間。

10.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(7)步中，所述脫保護劑為鹽酸、氫氟酸或者四丁基氟化銨中的任意一種，所述第六反應溶劑為四氫呋喃、異丙醇、甲醇或其混合物，本反應體系的溫度優(yōu)選為20～30℃之間。

11.根據權利要求1所述的一種貝美前列素手性異構體的制備方法，其特征在于：上述第(8)步中，所述第七反應溶劑為低脂肪醇類有機溶劑，優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的任意一種，本反應體系的溫度優(yōu)選為90～105℃，且在加壓條件下進行反應，壓力介于1～5大氣壓。