[發(fā)明專利]神經酰胺包合物共晶及其制備方法與應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211317780.3
• 申請日: 2022-10-26
• 公開（公告）號: CN115636766A
• 公開（公告）日: 2023-01-24
• 發(fā)明（設計）人: 黃永焯;申歡;劉二剛
• 申請（專利權）人: 中科中山藥物創(chuàng)新研究院
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C08B37/16;C07C231/24;A61K31/164;A61K47/69;A61K8/42;A61K8/73;A61Q19/00;A61P17/00;A61P39/06;A61P37/08;A61P3/06;A61P29/00;A61P9/00
• 代理公司: 華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 蘇婕

本發(fā)明提供了一種神經酰胺包合物共晶，包括共晶配體，以及被共晶配體包合的藥物活性成分；藥物活性成分為神經酰胺Ⅱ，共晶配體為環(huán)糊精。神經酰胺Ⅱ與環(huán)糊精形成的包合物共晶具有更好的水溶性與更好的熱穩(wěn)定性，以及更明確的晶體結構。此外，本發(fā)明融合溶劑注入法制備納米粒和反溶劑法結晶，結合合適的加熱溫度，能夠實現(xiàn)神經酰胺Ⅱ與環(huán)糊精形成的包合物共晶的制備，且制備方法簡單易行，便于推廣應用。

技術領域

本發(fā)明涉及精細化工與應用領域，特別是涉及一種神經酰胺包合物共晶及其制備方法與應用。

背景技術

神經酰胺是一類由鞘氨醇和脂肪酸構成的具有生物學活性的鞘脂，神經酰胺主要存在于細胞膜上，作為角質層重要的組分之一，還具有保濕、維持皮膚屏障、抗衰老、抗過敏、誘導細胞凋亡等生理功能。神經酰胺也是細胞凋亡中常見的第二信使分子，作為細胞凋亡外源和內源性途徑中的重要介質，在調節(jié)細胞凋亡、生長、分化以及應激反應等多種生物學活動中起著重要的作用，可通過調節(jié)脂質代謝、炎癥反應和血管內皮功能等參與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展。有研究報道神經酰胺可引起肝細胞氧化應激增強、凋亡增加等損傷改變，也會介導肝內纖維化、炎癥反應等病理變化。

從化學結構上來看，鞘氨醇在胺位上接一個脂肪酸，就構成了神經酰胺。但是，由于鞘氨醇可以由不同的分子組成，也可以由不同的脂肪酸與鞘氨醇進行結合，因此神經酰胺分子不是唯一的，它指代一類分子。其中，神經酰胺Ⅱ是一種二氫神經酰胺，其N-酰基指定為十八烷基(硬脂酰)，水溶性極差，同時穩(wěn)定性也非常差，從而其應用受到了限制。針對神經酰胺溶解性和穩(wěn)定性問題，傳統(tǒng)方法是將神經酰胺制成納米乳液、脂質體、納米顆粒或納米懸浮劑等以改善其溶解性和穩(wěn)定性。

環(huán)糊精(CD)是一類環(huán)狀低聚糖，是淀粉在葡萄糖基轉移酶的作用下生成的，葡萄糖基轉移酶通常是由芽孢桿菌屬的某些種產生的。環(huán)糊精具有內疏水、外親水的立體手性空腔。環(huán)糊精結構的空腔內側由兩圈氫原子及一圈糖苷鍵的氧原子組成，處于C-H鍵的屏蔽之下，所以環(huán)糊精內腔是疏水的，而環(huán)糊精分子的外側由于羥基的聚集而呈親水性。環(huán)糊精是由葡萄糖組成的，所以具有無毒、無害、無副作用，并且能被人體吸收等特性，具有淀粉的通用性質，可被用作藥物的填料及粘結劑，在醫(yī)藥、食品、化工、材料、環(huán)保和分析化學等領域應用廣泛。

發(fā)明內容

基于此，本發(fā)明提供了一種神經酰胺包合物共晶，其具有更好的水溶性與更好的熱穩(wěn)定性，同時還具有明確的晶體結構。

本發(fā)明通過如下技術方案實現(xiàn)。

一種神經酰胺包合物共晶，包括共晶配體，以及被所述共晶配體包合的藥物活性成分；所述藥物活性成分為神經酰胺Ⅱ，所述共晶配體為環(huán)糊精。

在其中一個實施例中，所述環(huán)糊精為α-環(huán)糊精。

在其中一個實施例中，神經酰胺Ⅱ/α環(huán)糊精包合物共晶的X射線粉末衍射圖譜在下列2θ(°)角處具有特征衍射峰：

5.3°±0.2°、7.3°±0.2°、10.7°±0.2°、12.8°±0.2°、13.2°±0.2°、16.7°±0.2°、18.3°±0.2°、19.6°±0.2°、22.3°±0.2°、27.4°±0.2°與37.7°±0.2°。

在其中一個實施例中，神經酰胺Ⅱ/α環(huán)糊精包合物共晶的X射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。

在其中一個實施例中，神經酰胺Ⅱ/α環(huán)糊精包合物共晶的熔點為317℃±5℃。

在其中一個實施例中，所述神經酰胺包合物共晶中，所述神經酰胺Ⅱ的質量百分比為18.5％～20.5％。

本發(fā)明還提供一種如上所述的神經酰胺包合物共晶的制備方法，包括如下步驟：

將神經酰胺Ⅱ與第一溶劑混合，制備神經酰胺溶液；

將環(huán)糊精與水混合，制備環(huán)糊精水溶液；