[發明專利]一種抑制LPA基因表達的RNA抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 202211304230.8
• 申請日: 2022-10-24
• 公開（公告）號: CN115851723B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發明（設計）人: 崔坤元;盧雪琴
• 申請（專利權）人: 廈門甘寶利生物醫藥有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K31/713;A61P1/16;A61P29/00;A61P9/00;A61P25/00;A61P3/00;A61P3/06;A61P9/10;A61P7/02
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1.一種抑制LPA基因表達的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，

所述RNA抑制劑由鏈長為15-30的正義鏈和反義鏈通過堿基配對形成，所述鏈長優選為19-23，并且所述正義鏈和反義鏈之間至少有85％的堿基互補；

所述正義鏈和/或反義鏈的部分或全部核苷酸糖基2'位的-OH可以被取代，其中，所述取代基團為氟或甲氧基；

且所述正義鏈和/或反義鏈的末端中至少有一個末端的三個相鄰核苷酸之間的磷酸酯鍵可以被硫代。

2.根據權利要求1所述的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，所述反義鏈與靶序列形成互補性區域，所述靶序列為LPA mRNA不同位置處的多個區域，所述多個區域具有相同的至少15個連續的核苷酸，所述靶序列選自LPA mRNA(NM_005577.4)中312-332、654-674、996-1016、1338-1358、1680-1700、2022-2042和2364-2384之間的任意一個核苷酸區域。

3.根據權利要求1所述的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽,，其中，所述反義鏈與靶序列形成互補性區域，所述靶序列為LPA mRNA不同位置處的多個區域，所述多個區域具有相同的至少15個連續的核苷酸，所述靶序列選自LPA mRNA(NM_005577.4)中493-512、1861-1880和2203-2222之間的任意一個核苷酸區域。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，所述反義鏈選自以下序列：

5'ucguauaacaauaaggagcug 3' SEQ ID NO.:25

5'auaacucuguccauuaccaug 3' SEQ ID NO.:21

或與上述反義鏈具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與上述反義鏈相差一個、兩個或三個核苷酸的序列，

其中，g＝鳥苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。

5.根據權利要求1-3中任一項所述的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，所述正義鏈選自以下序列：

5'cagcuccuuauuguuauacga 3' SEQ ID NO.:11

5'ugguaauggacagaguuauca 3' SEQ ID NO.:8

或與上述正義鏈具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與上述正義鏈相差一個、兩個或三個核苷酸的序列，

其中，g＝鳥苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。

6.根據權利要求1-5中任一項所述的RNA抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，所述正義鏈為SEQ ID NO.11或與其具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與其相差一個、兩個或三個核苷酸的序列；且所述反義鏈為SEQ ID NO.25或與其具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與其相差一個、兩個或三個核苷酸的序列：

正義鏈：5'cagcuccuuauuguuauacga 3' SEQ ID NO.:11

反義鏈：5'ucguauaacaauaaggagcug 3' SEQ ID NO.:25；

或者，所述正義鏈為SEQ ID NO.8或與其具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與其相差一個、兩個或三個核苷酸的序列；且所述反義鏈為SEQ ID NO.21或與其具有相同的至少15個連續核苷酸的序列，或與其相差一個、兩個或三個核苷酸的序列：

正義鏈：5'ugguaauggacagaguuauca 3' SEQ ID NO.:8

反義鏈：5'auaacucuguccauuaccaug 3' SEQ ID NO.:21；

其中，g＝鳥苷酸，a＝腺苷酸，u＝尿苷酸，c＝胞苷酸。