[發明專利]肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物及其制備和應用

在審

• 申請號: 202211298291.8
• 申請日: 2022-10-22
• 公開（公告）號: CN115650986A
• 公開（公告）日: 2023-01-31
• 發明（設計）人: 趙鵬程;饒國武;張文;王舉
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 俞慧

本發明公開了肉桂酰氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶類化合物及其制備和應用。所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶類化合物具有下列結構式(Ⅰ)，其中R為2?Cl、2?甲基、3?甲基、4?F或3,4?二甲氧基。本發明公開了所述的肉桂酰氨基吡唑并[3,4?d]嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癌癥的藥物中的應用，所述的癌癥的癌細胞為人惡性黑素瘤細胞A375、人肝癌細胞HepG2、人胃癌細胞AGS、人乳腺癌細胞T47D、人乳腺癌細胞MDA?MB?231、人結腸癌細胞SW620，結果顯示，該類化合物對于人惡性黑素瘤細胞A375、人肝癌細胞HepG2、人胃癌細胞AGS、人乳腺癌細胞T47D、人乳腺癌細胞MDA?MB?231、人結腸癌細胞SW620具有良好的抑制作用。

技術領域

本發明涉及肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物及其制備方法，以及所述化合物在制備治療或預防癌癥的藥物中的應用。

背景技術

吡唑并[3,4-d]嘧啶作為一種重要的藥物骨架，與嘌呤的結構相似，吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物在許多藥理活性中起著重要作用，例如抗炎活性、抗菌活性、抗病毒活性和抗結核活性等。1955年，Skipper等人首先對吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物進行了抗腫瘤活性探究，發現4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物對實驗性腫瘤具有殺傷性，從此，對吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物的研究引起了研究者的廣泛興趣。因此，吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物具有廣闊的發展前景。

發明內容

本發明的第一個目的在于提供了一種具有良好抗癌活性的新型肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物。

本發明的第二個目的是提供所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物的制備方法，該制備方法簡便，易于操作，原料易得，且生產成本較低，適于工業化應用。

本發明的第三個目的是提供所述肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療或預防癌癥的藥物中的應用，所述的癌癥為人惡性黑素瘤、人肺癌、人肝癌、人胃癌、人乳腺癌或人結腸癌，所述的癌癥的癌細胞為人惡性黑素瘤細胞A375、人肝癌細胞HepG2、人胃癌細胞AGS、人乳腺癌細胞T47D、人乳腺癌細胞MDA-MB-231、人結腸癌細胞SW620。

下面對本發明所采用的技術方案做具體說明。

第一方面，本發明提供了一種肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物，其具有下列結構式(Ⅰ)：

式(Ⅰ)中，R為2-Cl、2-甲基、3-甲基、4-F或3,4-二甲氧基。

本發明特別優選所述的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物選自下列之一：

第二方面，本發明提供了一種式(I)所示的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物的制備方法，所述制備方法為：將4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)加入有機溶劑A中，在-10～40℃攪拌條件下，滴加鹽酸，反應5～50分鐘，再滴加含有化合物(Ⅲ)的有機溶劑A溶液，滴加完畢，升溫至回流溫度攪拌反應0.5～5小時，所得反應液經分離純化得到式(Ⅰ)所示的肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶類化合物；

式(III)中，R的定義同式(I)。

進一步，所述的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)與鹽酸、化合物(Ⅲ)的投料物質的量之比為1﹕0.1～1﹕0.8～1.2，優選為所述的4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(Ⅱ)與鹽酸、化合物(Ⅲ)的的投料物質的量之比為1﹕0.1～0.5﹕0.9～1.2。