[發(fā)明專利]一種瑞盧戈利鹽溶劑合物、其制備方法和應用

在審

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• 申請日: 2022-10-20
• 公開（公告）號: CN115626933A
• 公開（公告）日: 2023-01-20
• 發(fā)明（設計）人: 楊玉雷;劉相奎;胡亮;賈中天;陸鎮(zhèn)嘉;陳靜
• 申請（專利權）人: 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院有限公司;中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;C07C53/10;C07C53/122;C07C19/04;C07C17/38;C07C51/41;C07C51/42
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 陳卓

本發(fā)明公開了一種瑞盧戈利鹽溶劑合物、其制備方法和應用。具體公開了式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物或式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物，其中X為0至2，Y為0至2。所述瑞盧戈利鹽溶劑合物純度高，可用于制備瑞盧戈利產品，具有較為廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及一種瑞盧戈利鹽溶劑合物、其制備方法和應用。

背景技術

2020年12月18日，美國食品藥物管理局(FDA)批準了瑞盧戈利Orgovyx(relugolix)用于治療晚期前列腺癌成人患者。瑞盧戈利是一種口服非肽類促性腺激素釋放激素GnRH受體阻斷劑，由武田、ASKA和Myovant共同開發(fā)，2018年已經在日本獲批用于子宮肌瘤治療。除了已經獲批的子宮肌瘤、前列腺癌，本品還在開發(fā)與諾孕酮的復方制劑，用于子宮內膜異位癥引起的疼痛(phase 3)、痛經(phase 2)等治療。

在合成瑞盧戈利產品過程中，原料和副反應難去除，并且這些雜質的存在嚴重影響了瑞盧戈利產品應用，為工業(yè)化生產瑞盧戈利帶來了大量的分離成本。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題是現有的瑞盧戈利的鹽溶劑合物的種類少、瑞盧戈利生產質量難控制的問題，為此，本發(fā)明提供了一種瑞盧戈利鹽溶劑合物、其制備方法和應用，該鹽溶劑合物能夠用于改善上述合成瑞盧戈利產品純度。

本發(fā)明提供了一種瑞盧戈利鹽溶劑合物，其為式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物或式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物；

其中，X為0至2；Y為0至2。

在某一實施方案中，所述式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中，Y為0，表示式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中無溶劑存在。

在某一實施方案中，所述式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中，X為0，表示式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中無溶劑存在。

在某一實施方案中，所述式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中，Y為1.7。

在某一實施方案中，所述式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物中，X為0.66。

在某一實施方案中，所述式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物為：

在某一實施方案中，所述式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物為：

本發(fā)明還提供了一種所述瑞盧戈利鹽溶劑合物的制備方法，其包括如下步驟：在三氯甲烷中，由瑞盧戈利與酸反應制得所述瑞盧戈利鹽溶劑合物；

其中，所述酸為丙酸，反應制得所述式II所示的瑞盧戈利一丙酸鹽三氯甲烷溶劑合物；

或者，所述酸為乙酸，反應制得所述式I所示的瑞盧戈利一乙酸鹽三氯甲烷溶劑合物。

所述制備方法中，所述酸與所述瑞盧戈利的摩爾比為本領域此類反應的常規(guī)摩爾比，優(yōu)選為1：1至10：1，更優(yōu)選為1.5:1。

所述制備方法中，所述瑞盧戈利與所述三氯甲烷的質量體積比為本領域此類反應常規(guī)的質量體積比，優(yōu)選為50-1000g/L，更優(yōu)選為104.2g/L。

所述制備方法中，所述反應的溫度為本領域此類反應的常規(guī)反應溫度，優(yōu)選為室溫，所述室溫為0-30℃。

所述制備方法中，所述反應的進程可采用本領域中的常規(guī)監(jiān)測方法(例如LCMS、TLC、HPLC或NMR)進行檢測，一般以所述的瑞盧戈利消失或不再反應時作為反應終點。所述反應的反應時間可為1-24小時，例如13小時。