[發(fā)明專利]L-瓜氨酸在制備防治鐵過載藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202211282808.4
• 申請(qǐng)日: 2022-10-19
• 公開（公告）號(hào): CN115414344A
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 戴漢川;巴彤彤;張騁;趙黛;牛賽;陳怡沁;李可可
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/198
• 分類號(hào): A61K31/198;A61P43/00;A61P37/02
• 代理公司: 深圳市華盈知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 44543
• 代理人: 王松柏

本發(fā)明公開了L?瓜氨酸在制備防治鐵過載藥物中的應(yīng)用。屬于防治鐵過載藥物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明中提供了L?瓜氨酸在制備防治鐵過載藥物中的新應(yīng)用。進(jìn)一步的，提供了L?瓜氨酸在制備防治鐵過載引起的胸腺損傷藥物中的新應(yīng)用、L?瓜氨酸在制備防治鐵過載引起的抑制鐵自噬、抵抗鐵死亡的藥物中的新應(yīng)用、以及L?瓜氨酸和siNCOA4的組合物在制備防治鐵過載藥物中應(yīng)用。從而解決目前有效防治鐵過載藥物的缺乏的問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于防治鐵過載藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及L-瓜氨酸在制備防治鐵過載藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

鐵是體內(nèi)的一種重要的微量元素，對(duì)維持生理穩(wěn)態(tài)具有重要意義，鐵參與氧氣運(yùn)輸、氧化磷酸化、酶促反應(yīng)等生化反應(yīng)，也是一種對(duì)包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞的增殖都至關(guān)重要的金屬元素。鐵主要來自食物，通過小腸吸收，是血紅蛋白、肌紅蛋白和許多關(guān)鍵酶的組成部分，并且越來越多的證據(jù)表明鐵代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生。鐵代謝過程包含以下步驟：第一步攝取，鐵通過腸道細(xì)胞吸收入血后繼而發(fā)揮作用，由于三價(jià)鐵離子不是生物可利用的，需要在Dcytb(十二指腸酶細(xì)胞色素b還原酶)作用下還原成Fe²⁺，當(dāng)腸道細(xì)胞將進(jìn)入機(jī)體的鐵攝入后，優(yōu)先將離子鐵沉積在鐵蛋白中，細(xì)胞質(zhì)中鐵主要以亞鐵形式存在，或者結(jié)合GSH(呈現(xiàn)還原狀態(tài)的谷胱甘肽)，并且可以通過細(xì)胞質(zhì)鐵伴侶PCBP2傳遞給轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將鐵釋放入血；第二步運(yùn)輸與儲(chǔ)存，鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的作用下內(nèi)吞至含有質(zhì)子泵的內(nèi)體囊中，然后運(yùn)輸?shù)綑C(jī)體各部位的細(xì)胞中，鐵將會(huì)儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)鐵蛋白中；相反，已被STEAP家族還原酶轉(zhuǎn)化為Fe²⁺狀態(tài)的細(xì)胞外鐵可以通過替代表面轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，例如Zrt-Irt樣蛋白14(ZIP14)直接進(jìn)入細(xì)胞，最后鐵為機(jī)體所用。而當(dāng)鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)時(shí)表現(xiàn)為全身鐵缺乏或過量(鐵過載)，以及組織中的鐵分布不均，個(gè)別組織或器官可能缺鐵或鐵過載，這種鐵失調(diào)可能是由直接損害鐵調(diào)節(jié)的遺傳病變或間接影響鐵調(diào)節(jié)的條件引起的。

盡管機(jī)體可根據(jù)自身來調(diào)節(jié)鐵吸收量的過程，以防止鐵過載的不利影響，目前認(rèn)為，機(jī)體只能通過調(diào)節(jié)鐵代謝的上游即鐵吸收來控制鐵的含量，所以當(dāng)大量補(bǔ)充鐵、反復(fù)輸血、長(zhǎng)期緩慢的溶血引發(fā)的貧血和一些基因突變發(fā)生的遺傳性疾病，如再生障礙性貧血、重型地中海貧血、骨髓增生異常綜合征或鐮狀細(xì)胞病的輸血依賴患者，會(huì)帶來誘發(fā)鐵過載的潛在風(fēng)險(xiǎn)。。當(dāng)鐵可以結(jié)合的復(fù)合物飽和時(shí)，鐵過載開始產(chǎn)生負(fù)作用，尤其，當(dāng)環(huán)境中含有許多未被結(jié)合的鐵，鐵因無法被轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體所需部位而積累，這一生理現(xiàn)象在沒有得到有效抑制時(shí)，進(jìn)一步擴(kuò)大損傷部位，由細(xì)胞損傷擴(kuò)大到組織損傷，尤其是對(duì)于代謝活躍的器官(肝臟、心臟)造成損傷，包括免疫器官。為防止以上情況的出現(xiàn)，所以需要嚴(yán)格控制鐵的儲(chǔ)存和釋放，為此細(xì)胞中進(jìn)化出吞噬鐵蛋白的方式來對(duì)其進(jìn)行調(diào)節(jié)。鐵自噬被認(rèn)為是一種能夠進(jìn)行選擇的自噬方式，專門用于降解細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白，在這個(gè)過程中需要由選擇性載體核受體共激活因子4(NCOA4)來介導(dǎo)，此生理過程是NOCA4通過識(shí)別自噬體膜上的鐵蛋白重鏈1(FTH1)并結(jié)合，攜帶FTH1后，再與LC3-PE結(jié)合，在這個(gè)生理過程的作用下，滯留在自噬體中的含鐵鐵蛋白復(fù)合物和NCOA4都被降解，釋放出生物可利用的鐵。

胸腺是體內(nèi)淋巴系統(tǒng)的主要細(xì)胞供體；防御系統(tǒng)的初級(jí)淋巴器官，監(jiān)視各種病原體、腫瘤、抗原和組織損傷介質(zhì)。胸腺細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖需要鐵，并且鐵參與T細(xì)胞表達(dá)、調(diào)節(jié)亞群的增擴(kuò)及功能方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)外源補(bǔ)鐵導(dǎo)致鐵過載發(fā)生后，鐵會(huì)在器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞中積累，過載的鐵和過氧化氫之間的芬頓反應(yīng)發(fā)生后，活性氧(ROS)作為一種反應(yīng)產(chǎn)物，引發(fā)大范圍的氧化損傷、細(xì)胞死亡，且當(dāng)鐵在水平較高的情況下，鐵死亡發(fā)生的概率增加，繼而引發(fā)炎癥，對(duì)機(jī)體免疫造成損傷。目前鐵過載與胸腺的關(guān)系仍然沒有定論。