[發明專利]一種用于治療心肌缺血的黃酮類衍生物及其制備方法

有效

• 申請號: 202211272084.5
• 申請日: 2022-10-18
• 公開（公告）號: CN115504970B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 于曉瑾;吳麗紅;劉晨;王碩;張萌
• 申請（專利權）人: 黑龍江中醫藥大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/4709;A61P9/10;A61P39/06
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 張可

本發明提供一種用于治療心肌缺血的黃酮類衍生物及其制備方法。本發明化合物是基于黃酮類化合物的衍生物，具有改善的心肌缺血治療效果，其具有顯著的防治或減輕心肌損傷、改善缺血缺氧狀態、保護心肌細胞的作用，可提高機體清除氧自由基的能力、減少脂質過氧化物對心肌的損傷。因此，其具有良好的心肌缺血治療效果，是一種潛在的可行性藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體地，本發明涉及一種用于治療心肌缺血的黃酮類衍生物及其制備方法。

背景技術

心肌缺血(myocardial?ischemia)是指由各種原因引起的心臟血液供應不足、心肌供氧量減少所致的心肌代謝不正常,不能使心臟正常工作的病理狀態。心肌缺血由于其發病率高，已經成為了世界各國普遍存在的非傳染性疾病,其具有難以治療、治療負擔重等特點，成為了威脅人類健康的頭號殺手。

心肌缺血會通過多種途徑對機體造成損傷,缺血使心肌細胞供氧不足,會影響控制細胞凋亡的因子Bcl-2家族中抗凋亡的Bcl-2和促凋亡的Bax導致心肌細胞的凋亡,引起組織損傷,從而導致心肌功能障礙；由于心肌功能下降,氧自由基與抗氧化自衛系統之間動態平衡失調,出現氧化應激反應,損傷細胞和器官的功能,同時還會激活炎癥因子NF-κB,使炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6等增加引起心肌炎癥反應；缺血心肌再灌注時,細胞會快速聚集Ca²⁺,引起Ca²⁺超載,損傷線粒體內膜,不僅會造成細胞損傷,還會誘導細胞凋亡,最終引起心肌梗死。

目前治療心肌缺血疾病的主要手段為手術治療以及針對性的使用西藥緩解病癥,常用的包括硝酸酯類、β-受體阻滯劑以及心肌代謝藥物等。但西藥存在治療效果單一、不良反應大、價格昂貴等缺點。而天然藥物可通過影響多種生理過程治療心肌缺血疾病，并具有價格便宜,治療途徑多樣、不良反應小的優勢,因此得到了廣泛關注。近年來，研究學者們已經發現了多種天然藥物具有明確的心肌缺血治療效果，主要包括：皂苷類化合物，例如人參皂苷、三七皂苷、黃芪甲苷等；黃酮類化合物，例如金絲桃苷、槲皮素等、葛根素、黃芩素；生物堿類化合物，例如川芎嗪、高烏甲素、延胡索總生物堿、沙棘籽生物堿等；酚酸類化合物，例如丹酚酸A、丹酚酸B、荔枝酚酸提取物等；萜類化合物，例如銀杏二萜內酯，蘇合香三萜類化合物、山茱萸環烯醚萜化合物等。但是，天然藥物在藥理活性、水溶性、生物利用度等上存在不足，往往需要進行結構改進以獲得更好的藥物。

發明內容

本發明基于黃酮類化合物提供了一種新的用于治療心肌缺血的藥物，所述化合物在治療心肌缺血上具有良好活性。

本發明提供了一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、立體異構體：

其中，R₁-R₉中的至少兩個選自羥基、C1-C6烷氧基，其余的選自氫；

L選自C1-C6亞烷基；

M選自-O-、-S-、-NR-、-OCO-、-NRCO-；

R選自氫、C1-C4烷基；

R₁₀獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、C1-6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；

n選自0、1、2或3；

R₁₁選自取代或未取代的以下基團：C1-6烷基、C3-C12環烷基、5-8元雜環烷基、C6-C10芳基。

本發明中，所述“取代的…”是指被一個或多個選自氘、鹵素、羥基、氰基、硝基、酯基、酮基、C1-C6烷基、C1-6烷氧基、C1-C6烷氨基的基團取代。

在一個實施方案中，式(I)化合物包括以下式(I-1)化合物和式(I-2)化合物：