[發(fā)明專利]一種增強EZH2抑制劑抗腫瘤作用的藥物組合物及其用途

在審

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• 申請日: 2022-10-09
• 公開（公告）號: CN115364231A
• 公開（公告）日: 2022-11-22
• 發(fā)明（設計）人: 薛麗香;王艷;張騰瑞;郭正陽;龔月卿;殷倩倩;孫艷;孟輝;馬小娟
• 申請（專利權）人: 北京大學第三醫(yī)院（北京大學第三臨床醫(yī)學院）
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/445;A61K31/216;A61K31/5377;A61K31/496;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達知識產(chǎn)權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，提供了一種增強EZH2抑制劑抗腫瘤作用的藥物組合物，所述藥物組合物包含EZH2抑制劑和PPARα激動劑，其中所述PPARα激動劑增強所述EZH2抑制劑抗實體瘤的作用。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的相關制劑及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。實驗結果表明，將EZH2抑制劑GSK126與PPARα激動劑非諾貝特聯(lián)合用于治療B16F10、SMMC7721和GL261細胞，發(fā)現(xiàn)與非諾貝特的聯(lián)用確實可以顯著增強GSK126對細胞增殖的抑制作用。本發(fā)明為臨床上能夠安全、有效、方便、經(jīng)濟地使用EZH2抑制劑治療實體瘤提供一種新思路，臨床應用前景良好，且為非諾貝特的老藥新用提供證據(jù)。

本發(fā)明要求2021年10月15日提交的中國專利申請CN202111201508.4的優(yōu)先權，該優(yōu)先權文件的說明書、說明書附圖和權利要求書所記載的內容全文引入本發(fā)明的說明書并被作為本發(fā)明說明書原始記載的一部分。申請人進一步聲明，申請人擁有基于該優(yōu)先權文件修改本發(fā)明的說明書和權利要求書的權利

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體涉及一種增強EZH2抑制劑抗腫瘤作用的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物中的用途。

背景技術

Zeste基因增強子同源物2(Enhancer of zeste homolog 2，EZH2)是多梳抑制復合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)的催化亞基，發(fā)揮組蛋白甲基轉移酶的作用。許多疾病(如腫瘤)中都存在EZH2的異常，多個證據(jù)表明EZH2與多種癌癥的發(fā)生和進展以及預后不良有關。EZH2過表達主要見于實體瘤，包括前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌和黑色素瘤等，高水平的EZH2表達常常與這些類型腫瘤的高侵襲性、腫瘤進展期、具有較差的臨床結果和預后相關聯(lián)。

與正常細胞不同，腫瘤細胞通過致癌突變直接或間接調節(jié)細胞代謝重編程，以滿足它們的生存和增殖需求。表觀遺傳機制可以調節(jié)參與代謝基因的表達，從而改變細胞的代謝特征。EZH2作為組蛋白修飾的關鍵調節(jié)因子，參與調節(jié)腫瘤細胞的多種代謝活動，從而影響腫瘤的進程。

EZH2在腫瘤細胞也能促進脂質合成。在含有端粒酶逆轉錄酶(telomerasereverse transcriptase，TERT)突變神經(jīng)膠質瘤細胞中，TERT和EZH2水平成正相關，TERT-EZH2相互協(xié)同激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1-α(Peroxisomeproliferator-activated receptor gamma coactivator 1-α，PGC-1α)，而脂肪酸合成酶(FASN)的表達依賴于PGC-1α，從而EZH2通過TERT-EZH2網(wǎng)絡促進了脂肪酸合成和蓄積。并且有研究稱腫瘤細胞中高水平脂肪酸可以通過負調節(jié)DNA損傷修復(DDR)途徑促進腫瘤發(fā)生和耐藥性。但相反的是，EZH2抑制劑DZNep會誘導在非酒精性脂肪肝細胞和某些癌細胞系(如乳腺癌)中的脂質積累。為了闡明這種差異，有學者利用原代人類、小鼠前脂肪細胞和特異性敲除脂肪細胞中EZH2的小鼠，研究了EZH2在脂肪細胞分化和脂質代謝中的作用。他們發(fā)現(xiàn)抑制EZH2或基因缺失促進了載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)基因表達上調，并伴隨著脂蛋白依賴性脂質的吸收，最終導致胞質內脂質蓄積。但不影響脂肪細胞標志物基因的表達和脂肪細胞分化。這與以往研究中發(fā)現(xiàn)EZH2促進小鼠脂肪祖細胞脂肪形成分化的結論是相悖的。因此，EZH2在腫瘤細胞中對脂代謝的調節(jié)作用還不是很清楚，EZH2是如何影響到脂肪酸、甘油三酯、酮體等脂代謝產(chǎn)物的，以及這些代謝產(chǎn)物在腫瘤進程中又扮演著怎么樣的角色，還需要進一步的探討。