[發(fā)明專利]一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211226014.6
• 申請日: 2022-10-09
• 公開（公告）號: CN115536582A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李堅軍;劉力;王京榮;劉菲菲;韋鈺;王思凱
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D213/85
• 分類號: C07D213/85
• 代理公司: 杭州浙科專利事務(wù)所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，所述6-氯煙腈的結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示，其特征在于其制備方法為：以式（Ⅳ）所示的6-氯煙酸為起始原料，在催化劑作用下于有機(jī)溶劑中與氯代試劑BTC進(jìn)行氯代反應(yīng)得到式（Ⅲ）所示的中間體，式（Ⅲ）所示的中間體再經(jīng)過酰胺化、BTC脫水反應(yīng)，經(jīng)分離純化合成目標(biāo)產(chǎn)物，即式（I）所示的醫(yī)藥中間體6-氯煙腈。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于具體包括以下步驟：

（1）式（Ⅳ）所示的6-氯煙酸加入溶劑A中，并滴加氯代試劑BTC的溶劑A溶液，在催化劑存在作用下，于一定溫度下進(jìn)行酰氯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后得到式（Ⅲ）所示的6-氯煙酰氯反應(yīng)液；

（2）將過量氨水加入式（Ⅲ）所示的6-氯煙酰氯中進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾、氨水浸洗，抽濾烘干后得到式（Ⅱ）所示的6-氯煙酰胺粗品；

（3）將式（Ⅱ）所示的6-氯煙酰胺加入溶劑B中，并加入脫水劑BTC的溶劑B溶液，一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，由TLC跟蹤至式（Ⅱ）所示化合物反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加氨水淬滅多余的BTC，濃縮除去部分溶劑，然后加入冰水，過濾，再用冰水洗滌，抽濾烘干得到式（Ⅰ）所示的化合物，即6-氯煙腈；

。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（1）中的催化劑為N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、三乙胺或4-二甲氨基吡啶，優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺或三乙胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（1）中的氯代試劑BTC、催化劑、與式（Ⅳ）所示的6-氯煙酸的物質(zhì)的量比為0.4~2.0:0.01~0.5:1，優(yōu)選為0.5~1.2:0.02~0.30:1；步驟（1）中的溶劑A為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環(huán)己烷、氯苯、二甲苯、氯仿或甲苯，優(yōu)選為二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，溶劑A的體積與BTC的質(zhì)量比為2.0~12.0:1，優(yōu)選為3.0~7.0:1，體積單位為mL，質(zhì)量單位為g。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（1）中的反應(yīng)溫度為50~120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為70~110 ℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（2）中的氨水與式（Ⅲ）所示的6-氯煙酰氯的物質(zhì)的量比為1.5~8.0:1，優(yōu)選為2.0~6.0:1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（2）中的反應(yīng)溫度為-10~50 ℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5~30 ℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（3）中的脫水劑BTC與式（Ⅱ）所示的6-氯煙酰胺的物質(zhì)的量比為0.33~4.0:1，優(yōu)選為0.33~2.0:1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（3）中的溶劑B為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、環(huán)己烷、二甲苯、氯仿或甲苯，優(yōu)選為二甲苯、甲苯或1,2-二氯乙烷，所述溶劑B的體積與BTC的質(zhì)量比為4.0~15.0:1，優(yōu)選為4.0~8.0:1，體積單位為mL，質(zhì)量單位為g。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種醫(yī)藥中間體6-氯煙腈的制備方法，其特征在于步驟（3）中的反應(yīng)溫度為60~150℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為70~120℃。