[發(fā)明專利]一種苦柯胺B中間體及其制備方法與甲磺酸苦柯胺B的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202211225588.1
• 申請日: 2022-10-09
• 公開（公告）號: CN115557857A
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發(fā)明（設計）人: 賈政;李振重;王連虎;闞曉臣;李寶齊;李艷貞;郭嘉林;孔凱;董凱;姚小青
• 申請（專利權(quán)）人: 天津紅日藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C271/20
• 分類號: C07C271/20;C07C269/06;C07C269/08;C07C235/34;C07C231/12;C07C309/04;C07C303/32
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 申素霞

1.一種苦柯胺B中間體，具有式A1或式A2所示結(jié)構(gòu)：

所述式A2中R為HCl、CH₃SO₃H、H₂SO₄、CH₃COOH、

2.權(quán)利要求1所述苦柯胺B中間體的制備方法，包括以下步驟：

將KB-I、甲醇、甲醇氨溶液與雷尼鎳混合，在氫氣存在條件下進行還原反應，得到含KB-II產(chǎn)物體系；

將所述含KB-II產(chǎn)物體系依次進行第一濃縮、快速硅膠柱凈化和第二濃縮，得到KB-II；

將所述KB-II、溶解試劑與酸混合，進行成鹽反應，得到具有式A1或式A2所示結(jié)構(gòu)的苦柯胺B中間體；

其中，所述酸為草酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸、冰醋酸、馬來酸或檸檬酸；

所述KB-I的結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述KB-II的結(jié)構(gòu)式如下所示：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述KB-II與酸的摩爾比為1：(1.2～2.2)。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述溶解試劑包括乙酸乙酯、乙腈、甲苯或丁酮。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述成鹽反應的溫度為20～50℃，時間為15min～24h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述成鹽反應后還包括純化處理，所述純化處理的方式包括重結(jié)晶或打漿，所述重結(jié)晶和打漿采用的試劑獨立地包括乙酸乙酯、乙腈、甲苯或丁酮。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應的溫度為30～50℃，時間為12～24h；所述還原反應在壓力為0.3～0.8MPa條件下進行。

8.一種甲磺酸苦柯胺B的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將權(quán)利要求1所述苦柯胺B中間體、甲烷磺酸、甲醇以及催化劑混合，在氫氣氛圍中進行脫保護基反應，得到甲磺酸苦柯胺B。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述苦柯胺B中間體與甲烷磺酸的摩爾比為1：(2.0～2.5)。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述脫保護基反應在壓力為0.3～0.8MPa條件下進行，所述脫保護基反應的溫度為10～30℃，時間為12～24h。