[發(fā)明專利]用于冠脈藥物洗脫支架的包含甘草酸的藥物組合物及其控釋系統(tǒng)

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202211224918.5
• 申請日: 2022-10-09
• 公開（公告）號: CN115531621B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 朱兆偉;騰帥;邢鎮(zhèn)華;周勝華
• 申請（專利權(quán)）人: 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
• 主分類號: A61L31/08
• 分類號: A61L31/08;A61L31/10;A61L31/14;A61L31/16
• 代理公司: 北京中譽(yù)至誠知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11858
• 代理人: 霍麗惠

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于冠脈藥物洗脫支架的包含甘草酸的藥物組合物及其控釋系統(tǒng)。實驗結(jié)果表明，本發(fā)明用于冠脈藥物洗脫支架的藥物組合物對平滑肌細(xì)胞增殖和遷移均具有顯著抑制作用，并對內(nèi)皮細(xì)胞恢復(fù)具有促進(jìn)作用，能取得支架植入后優(yōu)秀的支架內(nèi)抗再狹窄效果，且降低血管內(nèi)血栓的發(fā)生率。此外，本發(fā)明藥物組合物中使用的藥物甘草酸和柚皮素與傳統(tǒng)藥物相比，治療效果好、毒副作用小，且價格低廉。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及用于冠脈藥物洗脫支架的包含甘草酸的藥物組合物及其控釋系統(tǒng)。

背景技術(shù)

目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(Percutaneous?coronary?intervention,PCI)是治療冠心病的主要方法。但是，由于冠狀動脈血管本身尚未清楚的動脈硬化機(jī)制，以及由于機(jī)械性擴(kuò)張和金屬支架置入引起的潛在損傷，血管局部對損傷產(chǎn)生炎癥和過度愈合反應(yīng)，導(dǎo)致血管負(fù)性重塑、平滑肌細(xì)胞遷移及新生內(nèi)膜過度增生，在PCI形成支架內(nèi)再狹窄(In-stentrestenosis,ISR)，支架置入術(shù)后的再狹窄率可達(dá)15％-40％。

為預(yù)防再狹窄形成，以往研制的藥物洗脫支架(Drug?eluting?stent,DES)也稱為藥物釋放支架，通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物，當(dāng)支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地釋放至血管壁組織而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，顯著降低了PCI術(shù)后再狹窄率，開創(chuàng)了PCI技術(shù)新的里程碑。

現(xiàn)有技術(shù)中常用、有效的支架為雷帕霉素、紫杉醇等藥物涂層支架，其在預(yù)防冠狀動脈球囊擴(kuò)張后再狹窄方面具有可靠療效，但由于此類藥物會抑制球囊擴(kuò)張后血管損傷內(nèi)膜的愈合，因而導(dǎo)致遠(yuǎn)期血栓并發(fā)癥增加。幾項臨床試驗和薈萃分析結(jié)果顯示，此類藥物洗脫支架可能會增加死亡或心肌梗死發(fā)生率(支架內(nèi)血栓形成)，影響了遠(yuǎn)期預(yù)后，急性心肌梗死介入治療后心臟病事件發(fā)生率每年20％左右，且西藥涂層支架后再狹窄的發(fā)生率仍在10％左右。此外，此類藥物涂層支架價格昂貴，一枚進(jìn)口支架達(dá)2萬元人民幣左右，不適合我國國情進(jìn)行推廣，增加了醫(yī)療成本與患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

針對再狹窄的病理生理機(jī)制，理論上所具有的抗血栓、抗炎及抗細(xì)胞移行、增殖作用的藥物涂層支架都應(yīng)具有預(yù)防再狹窄的作用，但PCI術(shù)后應(yīng)用這些藥物涂層支架的研究結(jié)果令人失望，其中有些藥物涂層支架具有抗血栓的作用，但是其抗狹窄的作用不明顯，而有些藥物涂層支架雖有降低再狹窄的效果，但是其中的一些藥物卻存在嚴(yán)重的毒副作用。

由此可見，臨床上對于能夠同時具有控制再狹窄和防止血栓形成作用的國產(chǎn)冠脈藥物洗脫支架的需求尚未得到滿足。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，實現(xiàn)采用現(xiàn)代藥物研究方法對天然產(chǎn)物進(jìn)行開發(fā)利用，本發(fā)明人通過對具有抗血栓、抗炎等作用的天然產(chǎn)物的大量藥效學(xué)實驗篩選，首次發(fā)現(xiàn)通過將甘草酸和柚皮素聯(lián)合用于冠脈藥物洗脫支架的藥物涂層，能夠使得所述冠脈藥物制劑同時具有控制狹窄和防止血栓形成的作用。

具體地，通過以下幾個方面的技術(shù)方案實現(xiàn)了本發(fā)明：

在第一個方面中，本發(fā)明提供了一種用于冠脈藥物洗脫支架的藥物組合物，所述藥物組合物包含甘草酸和柚皮素，所述甘草酸和所述柚皮素的重量比為1：0.5-2，所述藥物組合物具有控制再狹窄和防止血栓形成的作用。

作為可選的方式，在上述藥物組合物中，所述甘草酸和所述柚皮素的重量比為1：1。

作為可選的方式，在上述藥物組合物中，所述藥物組合物還包含雷帕霉素類、紫杉醇類或他汀類藥物的一種或多種。

在第二個方面中，本發(fā)明提供了一種用于冠脈藥物洗脫支架的控釋系統(tǒng)，所述控釋系統(tǒng)包含涂覆在支架上的藥物涂層，所述藥物涂層的厚度為100-250微米，所述藥物涂層包含上述第一個方面所述的藥物組合物和藥物載體，所述藥物組合物和所述藥物載體的重量比為1：8-12。