[發明專利]結合抗間皮素的抗體及其應用

在審

• 申請號: 202211209645.7
• 申請日: 2021-12-29
• 公開（公告）號: CN116063532A
• 公開（公告）日: 2023-05-05
• 發明（設計）人: 狄升蒙;石磊;陳鑫;馮冬歌;田琳
• 申請（專利權）人: 華道（上海）生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;C07K16/28;C07K19/00;C12N15/13;C12N15/867;C12N15/62;C12N7/01;C12N5/10;A61K39/395;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 陳小龍

本發明提供結合抗間皮素的抗體及其應用。所述抗體的CDR3的氨基酸序列包括SEQ?ID?NO.9所示的序列。本發明的結合抗間皮素的抗體可特異性的結合間皮素抗原，且親和力較好，將其作為抗原結合結構域構建嵌合抗原受體和CAR?T細胞，對間皮素陽性的腫瘤細胞具有明顯的殺傷活性。

本申請是申請號為202111643701.3專利申請的分案申請(原申請的申請日為2021年12月29日，發明名稱為一種抗間皮素的納米抗體及其應用)。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及結合抗間皮素的抗體及其應用。

背景技術

間皮素(mesothelin，MSLN)是一種細胞表面糖蛋白，MSLN的cDNA包含一段1884bp的開放閱讀框，共有17個外顯子，編碼由628個氨基酸組成的相對分子質量約為69kDa的前體蛋白，經糖基化后被弗林蛋白酶切割產生相對分子質量分別約為40kDa和31kDa的2個蛋白，羧基端的疏水序列被糖基磷脂酰肌醇取代并錨定在細胞膜上，分子量約為40kDa，稱為間皮素；氨基端部分釋放進入血液或進一步降解，分子量約為31kDa，稱為巨核細胞集落刺激因子(megakaryocyte-potentiating?factor，MPF)(參見：Chang,K.Pastan,I.Molecular?cloning?of?mesothelin,a?differentiation?antigen?present?onmesothelium,mesotheliomas,and?ovarian?cancers.Proceedings?of?the?NationalAcademy?of?Sciences?of?the?United?States?of?America?93,136-140,doi:10.1073/pnas.93.1.136(1996).)。目前研究表明MSLN參與調控細胞的存活、增殖以及遷移，并且能使細胞抵抗部分細胞毒性藥物的殺傷(Tang,Z.,Qian,M.Ho,M.The?role?ofmesothelinin?tumor?progression?and?targeted?therapy.Anti-cancer?agents?in?medicinalchemistry?13,276-280,doi:10.2174/1871520611313020014(2013).)。

MSLN是一種分化抗原，在胰腺癌、惡性間皮瘤、卵巢癌和非小細胞肺癌等腫瘤組織中高表達(參見：Baldo,P.Cecco,S.Amatuximab?and?novel?agents?targetingmesothelin?for?solid?tumors.OncoTargetsand?therapy?10,5337-5353,doi:10.2147/ott.s145105(2017).)。免疫組織化學染色表明：在大多數的胰腺癌組織中(75％-100％)MSLN表達呈陽性，然而，在大多數的慢性胰腺炎組織(80％-100％)和幾乎所有正常胰腺組織中MSLN表達呈陰性(參見：Baruch,A.C.et?al.Immunocytochemical?study?oftheexpression?of?mesothelin?in?fine-needle?aspirationbiopsy?specimensofpancreatic?adenocarcinoma.Diagnostic?cytopathology?35,143-147,doi:10.1002/dc.20594(2007).；Ibrahim,D.A.Abouhashem,N.S.Diagnostic?value?of?IMP3?andmesothelin?in?differentiating?pancreatic?ductal?adenocarcinoma?from?chronicpancreatitis.Pathology,research?and?practice?212,288-293,doi:10.1016/j.prp.2016.01.007(2016).)。上皮惡性胸膜間皮瘤(Epithelial?malignant肋膜間皮瘤，MPM)普遍表達間皮素，而肉瘤樣胸膜間皮瘤不表達間皮素，大多數漿液性上皮性卵巢癌和相關的原發性腹膜癌表達間皮素。