[發明專利]一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的方法

在審

• 申請號: 202211207358.2
• 申請日: 2022-09-30
• 公開（公告）號: CN115536573A
• 公開（公告）日: 2022-12-30
• 發明（設計）人: 張志國;張貴生;李晶亞
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52;C07C67/343;C07C69/753;C07C27/02;C07C51/60;C07C61/40;C07C259/08;C07C231/02;C07C233/58;C07C315/04;C07C317/44
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• 代理人: 孫一方

本發明公開了一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷?2?酮類化合物的方法，反應物為2?乙烯基環丙烷?1?甲酰胺類化合物，反應條件為在O₂氛圍和堿性條件，在DMF溶劑中以Pd(PPh₃)₂Cl₂為催化劑，一步制得3?氮雜雙環[3.1.0]己烷?2?酮類化合物。本發明采用上述結構的一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷?2?酮類化合物的方法，在鈀催化的乙烯基環丙烷甲酰胺的分子內酰胺化獲得構象受限的氮雜雙環[3.1.0]己烷?2?酮類化合物，進一步豐富了這類化合物的合成方法，同時也為工業化篩選提供了更多的候選方法。

技術領域

本發明涉及有機合成技術領域，特別是涉及一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的方法。

背景技術

氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物是有用的有機合成子，通常用于多種生物活性分子的選擇性功能化，進而用于藥物化學中候選藥物的后期修飾。目前有很多文獻報道氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的合成方法，從合成策略上看，可以將這些方法分為以下三類：第一類是金屬介導的鏈烯環丙烷化多米諾反應構建氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物。比如文獻H、V.Adc℃k,E.Chatzopoulou,P.W.Davies.N-烯丙基炔酰胺的發散C-H插入-環化級聯，化學，國際編輯2015,54，15525-15529，采用的就是在Pd,Au,Rh,Co,Ni和Ru鹽催化劑存在下原位生成金屬卡賓物質進而生成氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的策略；文獻N.V.Shcherbakov,D.V.Dar'in,V.Y.Kukushkin,A.Y.Dubovtsev.金催化的硝基苯從苯并呋喃轉移到N-烯丙基炔酰胺：3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的合成[J]Org.Chem。2021,86,12964-12972,是以金屬金為催化劑，以苯并呋喃和N-烯丙酰胺為底物，通過生成金-α-亞氨基卡賓的環丙烷化中間體得到氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物。

第二類是通過取代環丙烷的衍生反應構建氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物。比如文獻S.Manna,A.P.Antonchick.銅催化的苯乙酮與馬來酰亞胺的(2+1)環化：環丙烷的直接合成,化學，國際編輯2015，54,14845-14848是在金屬銅作為催化劑的條件下，以N-甲基馬來酰亞胺和苯乙酮為底物，通過酮基的烯醇化導致配體交換產生環狀的中間體進而直接生成環丙烷衍生物，即氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物。

第三類是通過烷基化亞基前體的堿誘導分子內螺環化的方法構建氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物，比如文獻M.Uematsu,D.M.Brody,D.L.Boger.雙卡霉素的基于CBI的類似物的五元內酯前藥,TetrahedronLett.2015,56,3101-3104。

綜上，雖然目前已經有大量文獻報道氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的合成方法，但是在仔細設計和調整底物的剛性結構或空間位阻以實現結構多功能烯酰胺的合成，實現烯烴的直接C-H鍵活化酰胺化仍是一個挑戰。

發明內容

本發明的目的是提供一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的方法，通過鈀催化劑催化的乙烯基環丙烷甲酰胺分子內酰胺化獲得構象受限的氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物，進一步豐富了這類化合物的合成方法，同時也為工業化篩選提供了更多的候選方法。

為實現上述目的，本發明提供了一種合成氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物的方法，反應物為2-乙烯基環丙烷-1-甲酰胺類化合物，反應條件為在O₂氛圍和堿性條件，在DMF溶劑中以Pd(PPh₃)₂Cl₂為催化劑，一步制得3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-酮類化合物；

該合成方法中的反應方程式為：