[發明專利]包含可輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物的藥物組合物

有效

• 申請號: 202211201136.X
• 申請日: 2022-09-29
• 公開（公告）號: CN115463138B
• 公開（公告）日: 2023-08-08
• 發明（設計）人: 劉陽;郭東升;張展展
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: A61K31/655
• 分類號: A61K31/655;A61K45/06;C07C245/08;C07C245/20;A61P35/00;A61P37/04;A61K31/519
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 侯力

本發明涉及一種包含可輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物的藥物組合物。所述藥物組合物包括至少如下式(I)的一種大環化合物和至少一種治療癌癥的藥物活性物質。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種可輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物藥物組合。

背景技術

免疫原性細胞死亡(Immunogenic?cell?death，ICD)可原位產生癌癥疫苗并引發保護性同源抗癌免疫，為癌癥免疫治療帶來了光明。然而，ICD在臨床上的效果卻比較受限，通常具有較差的免疫原性和低反應率。這種無效的臨床轉化主要是由ICD誘導劑的固有局限性引起的。首先，大多數常規策略只能通過觸發抗癌藥物的繼發性或附帶作用來產生ICD相關免疫原性，從而導致引發的抗腫瘤免疫反應有限。此外，細胞毒性和免疫刺激作用是ICD誘導劑的兩個固有屬性，因此，單純增加ICD誘導劑的劑量可能無法提高ICD誘導劑的免疫刺激作用，且伴隨有嚴重的副作用。因此，能夠有效增強ICD相關抗腫瘤免疫反應的創新策略或新型的ICD誘導劑對于開發安全有效的基于ICD的免疫療法至關重要。

在過去的幾十年中，包括環糊精，杯芳烴，葫蘆脲和柱芳烴在內的一系列大環分子在生物醫學應用中受到越來越多的關注。這些大環分子通常用作藥物輸送中的分子容器，以提高藥物溶解度，增強藥物穩定性并減少副作用。然而，可作為ICD誘導劑輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物至今尚未發現。

發明內容

本發明目的是解決傳統化療藥物ICD免疫激活能力差的問題，提供一種可輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物藥物組合的制備方法和應用。

本發明首次發現了一類新型杯芳烴化合物，它們可以以極高的效率驅動真正的ICD。此外，這些分子獨特的大環結構還賦予了它們通過主客體相互作用與抗癌藥物結合的巨大潛力。兩個功能兼具一身，使得這些大環分子成為一個相當簡單的“即插即用”平臺，可與各種化療藥物配合，并通過激活ICD相關的抗腫瘤免疫活性來大幅度提高傳統化療藥物的抗癌性能。

本發明的技術方案

一種包含可輔助化療藥物高效激活免疫原性細胞死亡的大環化合物的藥物組合物，包括至少式(I)的一種大環化合物和至少一種藥物活性物質：

其中，n為4；

R₁選自H；

R₂選自-N(CH₃)₃X，其X是獨立地選自BF₄的抗衡離子。

所述式(I)的偶氮杯芳烴化合物選自：

所述藥物活性物質選自以下一種或多種治療癌癥的藥物：阿霉素、紫杉醇、喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、奧沙利鉑、貝洛替康或替拉替尼。

本發明同時提供了式(I)中所述的大環化合物CA-3的制備方法，包括：

在0度條件下，向1,4-氯苯氨中逐滴滴加NaNO₂的水溶液，其中1,4-氯苯氨和NaNO₂的摩爾比為1:1，室溫攪拌至產生大量固體；抽濾固體沉淀，依次用稀HBF4水溶液、乙醇和乙醚洗滌，真空干燥，得到化合物2；

隨后將化合物2溶解在乙腈溶液中，并在-10度逐漸加入三甲胺，其中三甲胺與化合物2的摩爾比為1.5:1；隨著反應的進行，形成乳白色沉淀，上層溶液變為黃色，再次加入三甲胺，攪拌至產生大量固體；將固體沉淀抽濾，依次用乙腈和二氯甲烷洗滌，真空干燥，得到化合物3；